Orsak funnen till extrem mängd mutationer i tumörer

När DNA (cyan/blå) ska binda till proteinet (gult) krockar det med den utbytta aminosyran (rosa) i det förändrade DNA polymeras epsilon funnet i tumörer. Det gör att DNA polymeras epsilon med den utbytta aminosyran inte kan korrigera misstag under kopieringen av DNA. Det leder till stora mängder mutationer.

BildVimal Parkash

– Förändringen i den här genen som kodar för, DNA-polymeras epsilon, ger en hävstångseffekt som skapar exceptionellt mycket mutationer hos tumörer. Nu kan vi förklara varför det sker, säger Erik Johansson, professor i medicinsk biokemi vid Umeå universitet

Arvsmassan som vi bär med oss genom livet är uppbyggd av två DNA-strängar. Proteinet DNA-polymeras epsilon bygger i första hand den ena DNA-strängen, vilket forskare vid Umeå universitet i samarbete med amerikanska forskare tidigare visat. Därför vet man att DNA polymeras epsilon bygger ungefär hälften av cellers arvsmassa, ett bygge som i normala fall sker med mycket hög noggrannhet för att undvika mutationer som påverkar cellens funktioner. Men ibland uppstår mutationer som skapar en händelsekedja där fler mutationer ackumuleras i cellen.

Man har nyligen funnit en rad sådana mutationer hos DNA-polymeras epsilon och dessa mutationer kan kopplas till tjocktarmscancer och livmodercancer. Man vet därmed att den vanligast förekommande mutationen i genen som kodar för DNA polymeras epsilon ger tumörer med extremt stora mängder mutationer. Det positiva i sammanhanget är att just dessa tumörer svarar väl på immunterapibehandling. Fram till nu har man dock saknat kunskap om den bakomliggande mekanismen som förklarar varför det förändrade DNA-polymeras epsilon ger så mycket mutationer i tumörer.

 

BildMattias Pettersson

Det forskarna i Umeå och Uppsala nu har gjort är att man har löst strukturen av DNA-polymeras epsilon med den förändring som man hittar i tumörer, och med hjälp av strukturen och simuleringar av proteinets rörelser, kan man förstå hur förändringen i DNA-polymeras epsilon leder till de extremt höga nivåerna av mutationer i dessa tumörer.

– Detta är grundforskning som vi hoppas på sikt kan bidra till förbättrade behandlingsmetoder, säger Erik Johansson.

Studien publiceras i tidskriften Nature Communications.

För mer information, kontakta gärna
Erik Johansson
Institutionen för medicinsk kemi och biofysik
Umeå Universitet
Telefon: 090-786 66 38
E-post: erik.tm.johansson@umu.se