NYHET I en ny studie publicerad i PLOS ONE ger Umeåforskare en ökad förståelse för hur celldöd regleras av två viktiga proteiner i mitokondrien, cellens energikraftverk. Kunskapen kan bidra till framtida utveckling av nya läkemedel mot cancer.
Apoptos eller programmerad celldöd är en livsviktig process hos människan för att rensa bort överflödiga eller skadade celler i kroppen. Det som händer vid apoptos är att mitokondrien i cellen stängs ner, vilket slutligen leder till att cellen dör.
Denna process kontrolleras väldigt noggrant – så att normala celler klarar sig – av några nyckelproteiner som verkar vid mitokondriernas yta. Ett av dessa är överlevnadsproteinet Bcl-2 som tillsammans med sin motpartner, det celldödande proteinet Bax, reglerar en sund omsättning av kroppens celler.
Normalt befinner sig Bax utanför mitokondrien i cellens vattenmiljö medan Bcl-2 sitter förankrat inne i mitokondriens yttre membran. För att kunna förmå cellen att begå självmord måste Bax aktiveras och förflyttas till mitokondrien för att där på något sätt blockera Bcl-2 och dess överlevnadsfunktion.
Kemiprofessor Gerhard Gröbner och hans forskargrupp har studerat hur proteinerna ”pratar” med varandra genom att hålla membranproteinet Bcl-2 i lösning med hjälp av en särskild detergent, för att sedan titrera in det vattenlösliga Bax. Något som tidigare har varit mycket omstritt är huruvida Bax verkligen växelverkar direkt med Bcl-2 eller indirekt via andra proteiner.
– Vi kunde observera en mycket stark, direkt binding mellan de två proteinerna i lösningen. Eftersom Bax-Bcl-2-komplexet visade sig vara så starkt antar vi att samma komplex även bildas inne i de mitokondriella membranen, säger Marcus Wallgren, postdoktor vid institutionen för medicinsk kemi och biofysik.
För att närmare undersöka situationen inne i cellen kommer forskarna att i ett nästa steg sätta in Bcl-2-proteinet i ett celliknande lipidmembran för att studera hur Bax kan blockera funktionen hos Bcl-2 direkt inne i membranmiljön.
Hos tumörceller har detta självmordsprogram blivit satt ur spel, vilket leder till att de dels kan fortsätta leva långt efter sina ”bäst-före-datum” och dels utvecklar resistens mot läkemedel som annars skulle trigga deras död.
– Eftersom överproduktion av överlevnadsproteinet spelar en nyckelroll i flera olika cancerformer skulle en potentiell egenskap hos ett nytt läkemedel kunna vara just att efterlikna strukturen hos Bax för att binda och blockera Bcl-2. Ett sådant läkemedel skulle då kunna förmå cancerceller att ta död på sig själva, säger Gerhard Gröbner.
Studien publiceras i den ansedda tidskriften PLOS ONE och är ett samarbete mellan forskare vid kemiska institutionen och institutionen för medicinsk kemi och biofysik vid Umeå universitet samt Göran Karlsson och Anders Pedersen vid Göteborgs universitet.
http://dx.plos.org/10.1371/journal.pone.0061452
Gerhard Gröbner, kemiska institutionen vid Umeå universitet
Telefon: 090-786 63 46
E-post: gerhard.grobner@chem.umu.se
Marcus Wallgren, institutionen för medicinsk kemi och biofysik vid Umeå universitet
Telefon: 073-082 87 43
E-post: marcus.wallgren@medchem.umu.se
Bildtext: De två nyckelproteinerna Bax och Bcl-2 växelverkar och reglerar celldöd i mitokondrien, cellens kraftverk.