Ny upptäckt banar väg för nya strategier för behandling av Skelleftesjukan

Intissar Anan, Institutionen för folkhälsa och klinisk medici.
BildMattias Pettersson

– Om vi kan bekräfta fynden kliniskt, innebär det ett helt nytt sätt att behandla och förebygga Skelleftesjukan som kan få stor betydelse, säger Intissar Anan, överläkare anknuten till Institutionen för folkhälsa och klinisk medicin vid Umeå universitet och en av forskarna bakom studien.

kan få stor betydelse

Det som forskarna har identifierat är en nyckelmekanism för att proteinet transtyretin i plasma ska förlora sin naturliga form och sjukdomen därmed få fäste. Skelleftesjukan, eller ATTRv-amyloidos som den heter vetenskapligt, orsakas av en mutation i en gen som kodar för proteinet transtyretin, TTR. Mutationen destabiliserar proteinet som då lättare övergår till den amyloida formen och ansamlas i olika vävnader där det orsakar skador.

Den nya upptäckten visar att ett förstadium till TTR-amyloiden i plasma hos människa, är beroende av det man benämner disulfidbindning. Dessa bindningar är vanliga i många av våra proteiner, men TTR har normalt inga disulfidbindningar. I det här fallet leder bindningen till att proteinet låser sig i en felaktig form som både förhindrar dess naturliga struktur och gör att det betydligt lättare övergår till amyloid. Att identifiera denna mekanism kan liknas vid att hitta proteinets akilleshäl och med den öppnas en helt ny möjlighet till behandling.

Oxidativ stress

Ur ett kemiskt perspektiv är bildning av en disulfidbindning resultatet av en oxidationsreaktion och gynnas av en oxiderande miljö. I kroppen bildas det hela tiden oxiderande ämnen genom de reaktioner som sker i vår ämnesomsättning. Exempel på oxiderande ämnen är fria radikaler som är starkt reaktiva ämnen som kontinuerligt måste tas om hand av olika system eftersom de annars skulle skada kroppens celler. Vid olika tillstånd kan det dock uppstå en obalans mellan produktion och nedbrytning och ett överskott av oxidativa ämnen, oxidativ stress. Det kan orsakas av exempelvis inflammation, men även kosten har stor betydelse. I takt med stigande ålder följer ofta en generellt ökad oxidativ stress, något som skulle kunna förklara varför Skelleftesjukan i regel inte bryter ut förrän i medelåldern.

Genom att rikta in sig på specifika faktorer som motverkar oxidativ stress, tror forskarna att bildningen av TTR-amyloid skulle kunna hejdas eller åtminstone bromsas upp. En av kroppens starkaste antioxidanter heter glutation och återfinns i kroppens samtliga celler. Glutation är ett reduktionsmedel som både kan bryta upp disulfidbindningar och hämma oxidativ stress orsakad av fria radikaler.

Tillskott av substans

Bildning av glutation kan stärkas på flera sätt. En intressant möjlighet är genom tillskott av substansen N-acetylcystein, NAC, som utgör en byggsten i glutation. NAC finns redan som läkemedel godkänt för bland annat slemhosta men det säljs även receptfritt som kosttillskott. Substansen har relativt få biverkningar, men det är viktigt att poängtera att man ännu inte gjort någon studie som visar om det också kliniskt minskar bildningen av det förstadium till amyloid som identifierats i plasma.

Oxidativ stress kan även minskas på andra sätt än med glutation. Förutom ett antal av våra vanliga vitaminer med antioxiderande egenskaper, har kroppens celler ett spektrum av olika enzymer med förmåga att direkt eller indirekt motverka oxidativ stress. I det här sammanhanget är en så kallad transkriptionsfaktor med namnet Nrf2 av stort intresse. Man kan säga att den fungerar som en ”strömbrytare” för att tillverka flera antioxiderande enzymer, inklusive några som krävs för att glutation skall fungera optimalt. Nrf2 kan påverkas via kosten och man vet att bland annat omega-3, curcumin, sulforafan, polyfenoler och flavonoider ökar dess aktivitet.

– Det kan låta som en klyscha, men ett råd för i någon mån hjälpa kroppen att motverka oxidativ stress är en varierad kost med grönsaker, gärna med färg, okokt broccoli, samt fet fisk för omega-3. När det däremot gäller att ta NAC som kosttillskott bör det inte ske utan samråd med hälsovården för att undvika risker trots att det finns receptfritt, säger Anders Olofsson, forskare vid Institutionen för klinisk mikrobiologi och studiens huvudförfattare.

Spridd i världen

Skelleftesjukan har fått sitt svenska namn av att den första gången i Sverige upptäcktes i trakten kring Skellefteå, men sjukdomen finns i hela världen. Den specifika mutation som finns i norra Sverige förekommer även i Portugal, Brasilien och Japan. Man trodde tidigare att någon därifrån hade fört mutationen till Sverige och Norrland. Idag vet man dock att mutationen har uppstått spontant på olika platser oberoende av varandra.

Sjukdomen behandlades tidigare genom levertransplantation, eftersom det felaktiga proteinet främst produceras i levern. På senare år har det dock kommit bromsmediciner som kan sakta ned sjukdomsförloppet genom att antingen stabilisera det felaktiga proteinet, eller att med genterapier specifikt minska dess produktion. Dessa behandlingar är tyvärr fortfarande väldigt dyra och kan därför inte ges förebyggande även om man vet att tidig diagnos och behandling är avgörande för att begränsa och bromsa sjukdomens förlopp.

Anders Olofsson, Institutionen för klinisk mikrobiologi

– Med dessa nya rön öppnas kanske en möjlighet att i förebyggande syfte även kunna behandla personer som bär på genen men ännu inte utvecklat symtom, och därmed skjuta på utveckling av sjukdomen högre upp i åldern. Kommande kliniska studier för att avgöra om det kan hålla tillbaka felveckning av proteinet i kroppens vävnader blir därför mycket intressanta att följa, säger Anders Olofsson.  

Studien har genomförts inom Anders Olofssons forskargrupp vid Institutionen för klinisk mikrobiologi i ett nära samarbete med Intissar Anan vid Institutionen för folkhälsa och klinisk medicin. Studien publiceras i den vetenskapliga tidskriften Journal of Biological Chemistry. Forskningen har finansierats genom anslag från Vetenskapsrådet, Kempestiftelsen, Torsten Söderbergs stiftelse, Hjärt-Lungfonden, Norrländska Hjärtfonden, Stiftelsen Amyl, FAMY-Västerbotten samt FAMY-Norrbotten.