Ny metod kan ge träffsäkrare behandling vid ALS

– Vi bedömer att metoden är intressant att gå vidare med för att på sikt kunna hitta rätt dos för optimal behandling med genterapi som kan ge drabbade ett längre och bättre liv, säger Per Zetterström, forskningsledare bakom studien.

ALS, amyotrofisk lateralskleros, har länge ansetts som obotlig. Behandling har hittills gått ut på att lindra och i någon mån sakta ned sjukdomsförloppet. De senaste året har det dock skett något av en revolution i och med introduktionen av genterapi som har visat lovande resultat vid behandling av varianter av ALS, som orsakas av exempelvis förändringar i SOD1- eller FUS-genen.

Felveckat protein

SOD1-genen kodar för enzymet SOD1, superoxiddismutas-1. Sexton mutationer i den genen har sedan 1993 kopplats till uppkomsten av ALS-sjukdom hos patienter i Sverige. I tidigare studier har forskargruppen vid Umeå universitet varit med om att visa att hos dessa patienter felveckas SOD1-proteinet och bildar klumpar inne i nervcellerna som då förstörs. En nyckelupptäckt är att halten av SOD1-proteinet spelar en avgörande roll för utvecklingen av sjukdomen och inte enbart om det finns en mutation i SOD1-genen eller inte.

Det nya läkemedlet Tofersen, som nyligen har godkänts av Europeiska Läkemedelsverket EMA, minskar nyproduktionen av SOD1 och därmed proteinmängden i nervsystemet. Problemet är att SOD1 i normalfallet har en viktig antioxidativ roll i att skydda kroppen mot fria syreradikaler som annars ger oxidativ stress. Tofersen minskar inte bara nyproduktionen av det felaktiga SOD1-proteinet utan reducerar också den normala formen av SOD1, det vill säga den forma som tar bort fria syreradikaler. Därför ska man helst inte ge mer Tofersen än nödvändigt för att bromsa ALS-sjukdomen.

Per Zetterström är forskningsledare i gruppen bakom den aktuella studien.

BildMattias Pettersson

Eftersom ALS angriper nervsystemet ges Tofersenbehandlingen i ryggmärgsvätskan. Det är hittills inte känt i hur hög grad Tofersen påverkar SOD1-aktiviteten eller hur mycket SOD1 som kroppen behöver ha kvar för ett tillräckligt skydd mot oxidativ stress.

Hög känslighet

Det är här som den nya analysmetoden kommer in i bilden. Forskarna vid Umeå universitet visar att genom en mätning med mycket hög känslighet i ryggmärgsvätskan går det att se vilken aktivitet SOD1 har och hur mycket fria syreradikaler det därmed kan bryta ned. Forskarna har mätt SOD1-aktiviteten i ryggmärgsvätska och blod från 90 ALS-patienter och jämfört med prov från andra personer utan ALS.

– Vi ser att metoden är robust och fungerar väl, och att SOD1-aktiviteten skiljer sig åt mellan ryggmärgsvätska och blod, säger Laura Leykam, studiens första författare och doktorand i forskargruppen som har varit med och tagit fram mätmetoden.

Aktiviteten viktig

Forskarnas slutsats är att det inte är tillräckligt att mäta mängden SOD1 utan att det snarare är aktiviteten av SOD1 som är viktig att följa hos patienter som behandlas med Tofersen. Än så länge har forskarna bara utvecklat själva mätmetoden för att studera SOD1-aktiviteten. Nästa steg i forskningen är att studera hur genterapibehandling med Tofersen påverkar denna aktivitet. I förlängningen är förhoppningen att det ska leda till att det blir möjligt att precisionsmedicinskt finjustera doseringen av Tofersen och andra liknande genterapiläkemedel som för närvarande är under utvärdering i läkemedelsprövningar. 

I de länder där Tofersen redan marknadsförs får alla patienterna samma dos – 100 milligram var fjärde vecka – oberoende av kroppsstorlek, ålder och vilken typ av SOD1-mutation de är bärare av.

– Vi har nu mätresultat från en svensk patient som medverkade i läkemedelsprövningen av Tofersen och ser att det finns utrymme för att individualisera dosen och få ännu bättre bromsverkning, säger professor Peter Andersen som forskat om ALS sedan 1992 och är medförfattare till studien.

Med stöd av mätresultat från en svensk patient som behandlats med genterapiläkemedlet Tofersen ser forskarna Karin Forsberg och Peter Andersen att det finns utrymme för individualisering av dosen.

BildMattias Pettersson

– Då man började testa Tofersen 2016 användes med rätta försiktighetsprincipen, i dag vet vi att nervsystemet tycks tåla 100 milligram utan problem. Med valideringen av denna nya analysmetod kan vi i framtiden föreskriva en behandling med en ibland ännu högre dos och få bättre effekt, säger Peter Andersen.

ALS har flera varianter med delvis olika orsak och sjukdomsutveckling. Genterapi har hittills bara visat sig effektiv mot tre av sjukdomsanlagen.

Umeåforskarnas studie publiceras i den vetenskapliga tidskriften Neurobiology of Disease.