Mikroorganismer i tarmen naturligt skydd mot virusinfektioner

Saskia Erttmann är forskarassistent på Institutionen för molekylärbiologi vid Umeå universitet.

BildPrivat

Våra resultat visar att antibiotika, om de orsakar störning av tarmfloran, kan försämra kroppens förmåga att bekämpa virusinfektioner.

Tarmens bakterieflora är grundläggande för hälsan. Dess mikroorganismer är avgörande för utveckling och mognad av immunsystemet. De skyddar också mot bakteriella och svamppatogener genom att konkurrera om näringsämnen eller platser dit patogener kan fästa och genom att producera antimikrobiella substanser.  

Men hur dessa icke-invasiva mikroorganismer kommunicerar med resten av kroppen för att påverka virusinfektioner är inte helt klarlagt. Forskare från universiteten i Umeå, Stockholm och Göteborg har i samarbete angripit frågan genom att behandla möss med antibiotika och sedan infektera dem med två olika typer av virus – DNA-viruset herpes simplexvirus typ 1 alternativt vesikulärt stomatitvirus som är ett RNA-virus.

– Vi fann att antibiotikabehandling gjorde möss mer mottagliga för dessa två virus och att detta berodde på en minskning av det basala uttrycket av antivirala molekyler som kallas typ I-interferon, säger Saskia Erttmann, forskarassistent på Institutionen för molekylärbiologi vid Umeå universitet.

Det medfödda immunsystemet detekterar mikroorganismer via olika speciella receptorer som varnar immunsystemet för främmande eller felplacerat DNA. Dessa inkluderar TLR-receptorer som finns på cellytor och cytosoliska receptorer såsom enzymet cykliskt GMP-AMP-syntas (cGAS) som finns inuti celler och kan aktiveras av DNA till att producera molekylen cykliskt GMP-AMP (cGAMP).

En infekterad cell som svarar med syntes av den intracellulära substansen cGAMP signalerar via en stimulator av interferongener (STING) till ökad produktion av typ I-interferon, IFN-I, och detta medfödda immunsvar hjälper celler att bli mer motståndskraftiga.

För att förstå hur mikrofloran inducerar uttryck av typ I-interferoner studerade forskarna möss med defekter i olika medfödda immunförsvarvägar. De fann att induktion av IFN-I via tarmfloran involverar tonisk aktivering via i cGAS-STING-vägen men att detta inte krävde direkt bakterie-värdcellkontakt. Följaktligen var de möss som hade cGAS-STING-vägen inaktiverad mer mottagliga för virusinfektioner.

Aktivering av cytosoliska immunreceptorer som cGAS har tidigare antagits endast ske som svar på invasiva DNA-virus, patogena bakterier eller parasiter utrustade med virulensfaktorer som gör att de kan invadera och replikera inuti cellen.

– Upptäckten att den intracellulära cGAS-STING-vägen är en sensor av extracellulära tarmbakterier var därför oväntad. Dessutom blev det klart för oss hur tarmbakterier, fysiskt separerade från värdceller genom barriärer som slem och tarmepitelskiktet, ändå kan utlösa ett systemiskt cGAS-STING-IFN-I-svar för att skydda distala organ mot virus, säger Nelson Gekara, universitetslektor på Institutionen för molekylär biovetenskap, Wenner-Grens institut, vid Stockholms universitet.

Bakteriella membranvesiklar är små lipid-dubbelskiktsblåsor som frigörs från bakterier och som sannolikt kan korsa olika vävnader såväl som cellmembranbarriärer. Tidigare forskning har visat att de kan innehålla bakteriellt DNA. Därför såg forskarna blåsorna som möjliga ”farkoster” som tillåter tarmbakterier att leverera DNA till avlägsna värdceller och därigenom förmedla en systemiskt respons. Faktum är att de fann att DNA i membran-vesiklar från tarmmikroorganismer var närvarande i blodcirkulationen och när de inkuberades med celler in vitro eller ympades in i möss främjade sådana blåsor försvaret mot virus.

Studien bidrar med en viktig pusselbit i vår förståelse för hur tarmfloran förmedlar ett systemiskt immunförsvar mot virus. Forskarna understryker också den underskattade risken med antibiotika; antibiotika ordineras ibland till patienter som en försiktighetsåtgärd mot bakterieinfektioner som ofta uppstår efter virusinfektion.

– Våra resultat visar att antibiotika, om de orsakar störning av tarmfloran, kan försämra kroppens förmåga att bekämpa virusinfektioner. Ett relevant och kanske aktuellt budskap i dessa tider med global pandemi att överanvändning av antibiotika kan förvärra virusinfektioner, säger Nelson Gekara.