Klumpar av proteinet SOD1 i ryggmärgens celler vid ALS

Amyotrofisk lateralskleros, eller ALS, är en sjukdom där de nervceller i ryggmärgen och hjärnan som styr musklerna dör. Som symptom ses en kontinuerlig försämring av muskelstyrkan vilket slutligen leder till döden, vanligtvis inom fem år.

Hos ungefär 5% av ALS-patienterna är förändringar, mutationer, i genen för proteinet superoxiddismutas 1 (SOD1) orsak till sjukdomen. Muterat SOD1 orsakar ALS, inte genom att ha förlorat sin funktion, utan genom att ha erhållit en ny, för cellerna giftig, egenskap. Avhandlingsarbetet syftar till att finna denna egenskap.

I avhandlingen beskrivs framför allt två sinsemellan mycket olika SOD1-mutationer. Dels D90A-mutationen som är mycket vanlig i norra Sverige och Finland och dels den danska G127X-mutationen. D90A-muterat SOD1 är mycket stabilt och i övrigt likt normalt SOD1 medan G127X-muterat SOD1 är instabilt och snabbt bryts ned.

En unik egenskap hos D90A-muterat SOD1 är att det i norra Sverige krävs två kopior av denna gen för att personen ska drabbas av ALS, medan det i övriga världen (och för övriga mutationer) bara krävs en kopia. Det har föreslagits att denna skillnad beror på att man i Skandinavien har en skyddande faktor som minskar nivåerna av det muterade proteinet. Mängderna av D90A-proteinet undersöktes i två studier, dels i röda blodkroppar och dels i den skyddande vätska som omger hjärna och ryggmärg, cerebrospinalvätskan.

Sammanfattningsvis fanns det inga tecken på att den skyddande faktorn i skandinaviska D90A-fall verkar genom att minska nivåerna eller på annat sätt modifiera det muterade proteinet. Dessa resultat tyder därför på att den skyddande faktorn i Skandinavien måste verka på andra sätt. Möss där genen för muterat SOD1 stoppats in (s.k. transgena möss) får en ALS-liknande sjukdomsbild.

I avhandlingen presenteras två sådana musmodeller där den ena musstammen uttrycker D90A-muterat SOD1 och den andra har G127X-mutationen. Båda dessa musmodeller får ALS och uppvisar i övrigt flera likheter men också olikheter. Hos båda dessa djurmodeller ses hos ALS-sjuka möss hopklumpningar, aggregat, av SOD1 i ryggmärgen. Sådana aggregat syns inte i andra organ som lever och njure. Mängderna av dessa aggregat är ungefär lika höga i möss med olika SOD1-mutationer trots upp till 35 gångers skillnad i SOD1-nivåer. SOD1 i dessa aggregat är också modifierat genom att ha bundit till andra proteiner eller andra SOD1-molekyler. Det modifierade SOD1-proteinet är också anrikat i de delar av nervsystemet som är skadade vid ALS.

n liknande bild kunde också ses hos en ALS-patient med G127X-muterat SOD1. Även här var SOD1 aggregerat, modifierat och anrikat i de delar av CNS som är påverkade vid ALS. Dessa data pekar på att en mindre andel av stabilt SOD1 (som D90A) och en större andel av instabilt SOD1-protein (G127X) lätt vecklar ut sig och klumpar ihop, med sig själv eller andra proteiner, till aggregat. Dessa aggregat kan sedan vara giftiga för nervcellerna som styr musklerna. I möss som överuttrycker normalt humnat SOD1 sågs en liknande utveckling av SOD1-aggregat, dock något senare och mindre. Detta resultat indikerar att även det normala SOD1-proteinet kan bidra till ALS hos patienter utan SOD1-mutation.

Andreas Jonsson återfinns vid Institutionen för medicinsk biovetenskap, klinisk kemi. Han nås på telefon 090-785 12 61 eller e-post andreas.jonsson@medbio.umu.se.

Fredagen den 4 november försvarar Andreas Jonsson, Institutionen för medicinsk biovetenskap, klinisk kemi, Umeå universitet sin avhandling med titeln Superoxide dismutase 1 and amyotrophic lateral sclerosis. Svensk titel: Superoxiddismutas 1 och amyotrofisk lateralskleros. Disputationen äger rum kl 13.00 i Sal B, 9 tr, Tandläkarhögskolan.

Fakultetsopponent är professor David R. Borchelt, McKnight Brain Institute, University of Florida, USA.

Redaktör: Bertil Born