NYHET Ett genombrott har skett i forskningen om sjukdomen amyotrofisk lateral skleros (ALS). Forskare vid Umeå universitet rapporterar att sjukdomsförloppet hos en svensk patient med en särskilt aggressiv form av ALS-sjukdom med hjälp av ny genterapimedicin har bromsat in. Fortfarande efter fyra år kan patienten exempelvis gå i trappor, resa sig från en stol, äta och tala bra och leva ett socialt aktivt liv.
Överläkaren i neurologi och professorn Peter Andersen observerar sin ALS-patient som går ned för en av trapporna på Norrlands universitetssjukhus.
Bild Mattias Pettersson– Jag ser detta som ett genombrott för den forskning vi har bedrivit i drygt 30 år vid Umeå universitet och Norrlands universitetssjukhus. Vi har aldrig tidigare sett så här bra resultat med någon behandling, säger Peter Andersen, överläkare i neurologi och professor vid Institutionen för klinisk vetenskap vid Umeå universitet.
Peter Andersen, överläkare i neurologi och professor vid institutionen för kliniska vetenskaper, enheten för neurovetenskap.
BildMattias Pettersson– En viktig upptäckt är att det nu går att kraftigt reducera halten av det sjukdomsframkallande SOD1-proteinet och samtidigt mäta en tydlig bromseffekt mot ytterligare sjukdomsutveckling. Då vi diagnosticerade patienten på neurologen vårvintern 2020 var prognosen i bästa fall 1,5–2 år. Patienten har klarat sig långt, långt bättre än förväntat.
Patienten kommer från en släkt i södra Sverige med en särskilt aggressiv typ av ALS-sjukdom förorsakad av en SOD1-genmutation. Då en släkting blev sjuk i ALS hade patienten lämnat ett forskningsprov till ALS-forskningen vid Umeå universitet men valt att inte ta del av resultatet. Patienten var dock bärare av sjukdomsanlaget och efter upplevd muskelsvaghet för fyra år sedan förstod patienten att han också hade drabbats. Patienten fick omgående komma till läkarteamet på Norrlands universitetssjukhus, NUS, och diagnostiserades med tidig ALS-sjukdom.
Sedan sommaren 2020 ingår patienten i läkemedelsbolaget Biogens fas 3-studie om ett nytt genterapiläkemedel som är riktat just mot patienter med SOD1-mutationer som orsakar felveckning och ihopklumpning av SOD1-protein i motornervceller. Var fjärde vecka har patienten fått den experimentella behandlingen på ett universitetssjukhus i Köpenhamn.
Vid diagnostillfället 2020 var patientens mätvärde av ämnet neurofilament L – en biomarkör som visar på nedbrytning av nervceller – mycket högt. Nu fyra år senare är det reducerat med nästan 90 procent.
– När patienten diagnostiserades på NUS i april 2020 uppmätte vi ett neurofilament L-värde på hela 11.000 nanogram per liter, vilket är väldigt, väldigt högt även för en ALS-patient. På de senaste mätningarna, efter 50 injektioner av det nya läkemedlet, är det nere på 1.200–1.290, det är en kraftig minskning av skademarkören, normalhalten hos en person i denna ålder är under 560. I blodet har halten av neurofilament normaliserats och var vid senaste sjukhusbesöket på 12, normalvärdet är mindre än 13, förklarar Peter Andersen.
Patientens funktionsnivå, mätt enligt skalan ALSFRSR, är nedsatt jämfört med en frisk person (48 poäng) men har legat kvar på nästan samma nivå, kring 35–37 poäng, de senaste 18 månaderna – det innebär att patientens funktionsnivå är nedsatt med cirka 26 procent jämfört med en frisk person.
En person med denna aggressiva typ av anlag för ALS som patienten har, skulle utan behandling ha tappat minst 1–1,5 poäng i månaden. Det betyder att om patienten inte fått läkemedlet skulle det uppskattade sjukdomsförloppet ha gått mycket snabbt och lett till ett betydande funktionshinder inom 6–12 månader och sannolikt patientens bortgång under 2021.
– Att den här patienten fortfarande kan gå mer eller mindre obehindrat i en trappa fortfarande fyra år efter sjukdomsutbrottet, det är faktiskt lite av ett mirakel att se, säger Karin Forsberg, neurolog och forskare vid Institutionen för klinisk vetenskap, som arbetar tillsammans med Peter Andersen och har forskat på SOD1 och ALS i över två decennier.
Karin Forsberg, neurolog och forskare vid Institutionen för klinisk vetenskap.
BildMattias Pettersson– Att ha lyckats med ett läkemedel på det här sättet, det är en stor framgång och en inspiration. Men det betyder ju inte på något sätt att jobbet är klart, utan det här är bara början. Det är också viktigt att komma ihåg att det aktuella läkemedlet inte är en botande behandling, men det verkar kunna bromsa sjukdomsförloppet. Det ger oss stort hopp om att vidareutveckla läkemedel till ALS-patienter.
Det finns många typer av ALS-sjukdom, och bara 2–6 procent har en ALS-sjukdom som beror på en mutation i SOD1-genanlaget. Många av dem har en familjär förekomst av sjukdomen, men mutationer i SOD1 hittas även vid så kallad sporadisk ALS.
– Om detta läkemedel har liknande effekt på andra typer av ALS-sjukdom vet vi inte i dag. Det behövs mycket mer forskning om detta, säger Peter Andersen.
Patienten kan i princip göra nästan allt som han kunde när studien påbörjades sommaren 2020 – han talar obehindrat och klarar att göra allt själv, klipper gräset, går och handlar och tar hand om barnen. Psykiskt mår patienten också mycket bättre, framför allt tack vare att han nu känner hopp.
Studien som patienten deltar i avslutas i sommar. Medicinen är inte ännu tillgänglig i Sverige, men den är godkänd av den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA och den 23 februari kom Europeiska läkemedelsmyndigheten, EMA, med en rekommendation om att läkemedlet ska användas på patienter med SOD1-genmutationer inom EU.
Regionernas gemensamma råd för nya terapier (NT-rådet) har dock uppmanat vården att vänta med att förskriva läkemedlet i väntan på att en hälsoekonomisk bedömning har gjorts av TLV-rådet.
– Vårt nästa steg är att studera resultaten från patienterna som får läkemedlet. Det har fungerat för vissa, men inte alla har haft samma positiva effekt. Det kan eventuellt vara en dosfråga eller fråga om när under sjukdomsförloppet behandlingen har initierats. Är det kanske så att man behöver ytterligare läkemedel för att helt bromsa processen? Det är frågor vi nu måste gå vidare med. Det här bara början, säger Karin Forsberg.
Hon ser framför sig att behandling i framtiden kommer att ske utifrån vilken variant av ALS personen har och sannolikt att bestå av kombinationer av läkemedel. Hon betonar att det görs mycket forskning både i Sverige och internationellt för att hitta nya angreppspunkter så att motsvarande läkemedel kan tas fram för övriga patientgrupper och hon är hoppfull om att det ska bli verklighet.
Forskningssjuksköterskan Elisabeth Müller Granberg håller fram en spirometer som ska testa ALS-patientens lungfunktionskapacitet.
BildMattias Pettersson– Vi kan mäta på prov från patienten att sjukdomsprocessen pågår men patientens kropp tycks kunna kompensera även nu fyra år efter att patienten började testa det här nya genterapiläkemedlet. Svenska etikprövningsmyndigheten godkände medverkan i de här studierna och nu flera år senare ser både vi och ALS-läkare i andra medverkande länder en tydlig klinisk bromseffekt på flertalet behandlade patienter, säger Peter Andersen.
– Nästa steg blir att lämna in en ny ansökan till Etikprövningsmyndigheten om att få studera de kompensatoriska mekanismer som behandling med läkemedlet tycks ha aktiverat. Här finns kanske ett fönster till att få insyn i hur tidigare helt okända delar av nervsystemet fungerar och utveckling av ännu bättre nya läkemedel.
Peter Andersen, professor, överläkare vid Institutionen för klinisk vetenskap berättar om studien och patienten utför tester vid Umeå universitetssjukhus.
Ta del av mer information och se en längre filmad intervju med Peter Andersen och Karin Forsberg på webbplatsen för ALS-forskning Umeå.
Patienten har lämnat skriftligt medgivande till publiceringen. Det finns ett starkt önskemål från familjen att deras privatliv respekteras. Andra personer i denna familj har drabbats av ALS-sjukdom och gått bort (ingen medverkade i studierna med det aktuella läkemedlet). Andra patienter har medverkat i tidigare tofersenstudier med lägre dos eller placebo och har gått bort. Initiativet till denna publicering sker helt oberoende av läkemedelsbolaget Biogen.
Bakgrund om läkemedlet
Det finns många typer av ALS-sjukdom där några är ärftliga men orsaken hos flertalet är fortfarande okänd.
Cirka 2–6 procent av alla ALS patienter har en ärftlig förändring (mutation) i genen SOD1 som kodar för proteinet med samma namn. SOD1-proteinet finns i alla celler i kroppen och har som normal funktion att neutralisera fria radikaler, en så kallad antioxidant.
Läkemedlet i fas 3-studien med namnet VALOR är tofersen, eller Qalsody (Biogen). Det är en så kallad antisenseoligonukleotid (ASO) som gör att mRNA:t som bildas när genen som kodar för enzymet SOD1 läses av bryts ned. Effekten blir att nysyntesen av SOD1-proteinet minskar. Detta innebär att läkemedlet blockerar själva SOD1-bildningen.
Tofersen är enbart testat på patienter med SOD1-genmutation och inte på patienter med andra typer av ALS-sjukdom.
Under de sex första månaderna av VALOR fick de medverkande patienterna antingen tofersen eller placebo. Sedan fick patienterna fortsätta i den öppna behandlingsdelen (Open Label Extension, OLE) där alla får aktivt läkemedel, det vill säga torfersen. OLE-delen i VALOR håller nu på att avslutas. I en tidigare fas-2 studie – även den med svensk medverkan – testades tofersen i olika styrkor (20, 40, 60 och 100 milligram) och man kom fram att den högsta dosen var den optimala.
Läkemedlet ges genom injektion i ryggmärgsvätskan och kräver lumbalpunktion, något som orsakat mindre huvudvärk och ryggvärk samband med behandlingstillfället. I övrigt upplever patienten att biverkningarna har varit få och att sjukdomsläget är mer stabilt sedan behandlingen påbörjades.
Samma läkemedelstudie har utförts i flera olika länder och motsvarande lovande resultat som för den svenska patienten har rapporterats från forskare i till exempel Tyskland, Belgien, USA och Kanada. De bedömningarna har gjorts oberoende av det läkemedelsbolag som har tagit fram medicinen.
De lovande resultat på patienter med SOD1-ALS-sjukdom har lett till ATLAS-studien, där man utvärderar om tidig behandling med tofersen kan förebygga eller fördröja sjukdomsutveckling hos friska personer som är bärare av SOD1-sjukdomsanlag. ATLAS-studien pågår sedan 2021.
Vid frågor: Skicka e-post till: ALSforsk@umu.se eller läs mer på ALS-forskning Umeås hemsida.
Potentiella jävsförhållanden
Karin Forsberg är specialistläkare i neurologi vid neurologiska kliniken, Norrlands universitetssjukhus och lektor vid Institutionen för klinisk vetenskap, neurovetenskaper, medicinska fakulteten, Umeå universitet. Hon är huvud- och medprövare i läkemedelsprövningar sponsrade av Amylyx, Biogen, Ionis Pharmaceuticals, PTC-Pharmaceuticals, Sanofi och ITB-Med.
Peter Andersen är Wallenberg Clinical Scholar, överläkare i neurologi vid neurologiska kliniken, Norrlands universitetssjukhus och professor vid Institutionen för klinisk vetenskap, neurovetenskaper, medicinska fakulteten, Umeå universitet. Han är huvudprövare för VALOR- och ATLAS-läkemedelsprövningarna sponsrade av Biogen, samt har sedan 2014 erhållit arvoden från deltagande i rådgivande kommittéer. Arvodena har gått till hans arbetsgivare Umeå universitet eller till honom som privatperson. Han är även huvudprövare för flera andra ALS-läkemedelsstudier sponsrade av konkurrenter till Biogen. Han är även arvoderad rådgivare för Europeiska läkemedelsmyndigheten EMA.
