NYHET Forskare vid FOI och Umeå universitet ville förbättra behandlingen av nervgasförgiftning. I slutändan löste de ett 50-årigt mysterium som har potentiella konsekvenser för behandlingen av neurologiska tillstånd och blodtrycksstörningar. Studien är publicerad i den ansedda tidskriften Angewandte Chemie International Edition.
ChAT och inhibitor.
BildFOI– Vårt arbete löser en gåta som gäckat forskare i över 50 år, säger Daniel Wiktelius, kemist vid Totalförsvarets Forskningsinstitut, FOI, och en av huvudförfattarna till forskningsartikeln.
Artikeln fokuserar på ämnen som sänker aktiviteten i en kritisk del av det kolinerga nervsystemet. Detta livsviktiga system finns i alla människor och djur. Störningar i systemet uppstår hos de som förgiftas av nervgaser men är också kopplat till sjukdomar som Alzheimers och schizofreni. Förenklat är det kolinerga systemets funktion att transportera signaler mellan hjärnan och olika delar av kroppen, som exempelvis muskler. För att musklerna ska kunna slappna av måste signalen också kunna avbrytas. Nervgaser förstör denna livsviktiga funktion.
Traditionella läkemedel mot nervgasförgiftning fungerar genom att antingen återställa nervsystemets förmåga att avbryta signaleringen eller genom att dämpa konsekvenserna av den överdrivna signaleringen. Forskarna har nu i stället fokuserat på ämnen och mekanismer som stryper signaleringen vid källan, enzymet kolin acetyltransferas, ChAT. Genom sitt arbete hoppas de utveckla läkemedel som tillfälligt kan blockera ChAT och därmed reducera nervsignaleringen hos patienter som förgiftats av nervgaser.
I artikeln beskriver forskarlaget hur ChAT tillverkar sin egen hämmare från det kroppsegna ämnet koenzym A och en grupp kemikalier som kallas arylvinylpyridiner.
– Redan på 60-talet upptäcktes att arylvinylpyridinier påverkar ChAT, men eftersom vi inte förstått mekanismen, har vi inte heller lyckats vidareutveckla dessa till läkemedel. På sikt kan vår upptäckt ge nya läkemedel. För den som blivit förgiftad av nervgas kan det vara skillnaden mellan liv och död, säger Anders Allgardsson, forskare vid FOI.
Norman Hoster är doktorand i kemi på Företagsforskarskolan vid Umeå universitet. FOI är hans externa partner.
BildMattias PetterssonNorman Hoster, doktorand på Företagsforskarskolan vid Umeå universitet, kommenterar betydelsen av samarbete.
– Jag tror att samarbetet mellan Umeå universitet och FOI är nyckeln till att vi har lyckats lösa den komplicerade frågeställningen. Det är ett lysande exempel på när ett plus ett blir tre, säger han.
Den upptäckta mekanismen är mycket ovanlig, kanske är det första gången den beskrivs i forskningslitteraturen.
– Vi visar att hämmaren bildas genom en reaktion mellan det kroppsegna ämnet koenzym A och en arylvinylpyridin och att den här reaktionen äger rum inuti ChAT. Nu hoppas vi kunna utveckla vår forskning bortom arylvinylpyridiner och studera andra typer av hämmare. Upptäckten har lagt grunden för utvecklingen av nya verktyg för att studera nervsystemet. säger Fredrik Ekström, forskningschef vid FOI och den som har lett arbetet med studien.
– Det skulle vara fantastiskt om vårt arbete i slutänden kan bidra till nya läkemedel som kan bota eller lindra sjukdomar i nervsystemet, avslutar han.
Wiktelius, D. et al: In situ assembly of choline acetyltransferase ligands by a hydrothiolation reaction reveals key determinants for inhibitor design. Angewandte Chemie International Edition (2020).
https://doi.org/10.1002/anie.202011989
Företagsforskarskolan startades 2008 och bygger på samverkan mellan universitet, forskare och företag eller organisation och syftar till att förena vetenskaplig excellens med nytta för samhället och den organisation som samarbetar. Tillsammans byggs ett långsiktigt samarbete kring ett problem som behöver utforskas och doktoranden får också ett skräddarsytt akademiskt kurspaket. Forskarskolan är öppen för alla forskningsområden och doktoranden har sin anställning vid Umeå universitet.
