Svamptoxin utlöser fällor: Avslöjar det smarta försvaret hos vita blodkroppar

Constantin Urban, professor vid Institutionen för klinisk mikrobiologi och Umeå Centre for Microbial Research, UCMR, vid Umeå universitet, forskar om Candida albicans som är en vanlig mikrosvamp som kan orsaka allt från munsår till livshotande blodförgiftning.

BildMattias Pettersson, Simon Jönsson, Lizette Gunnesson, simon ohman jonsson inhousebyran

Vi blev mycket förvånade över att se att neutrofiler förblev funktionella i närvaro av candidalysin under så lång tid

– Vi fann att när neutrofiler exponeras för svamppatogenens toxin utlöses processer för att frigöra ett kromatinnätverk som trasslar in och håller tillbaka Candida albicans hyfer, säger Constantin Urban, professor i immunologi på Institutionen för klinisk mikrobiologi vid Umeå universitet och huvudförfattare av studien.

Systemiska infektioner orsakade av bakteriella och svamporganismer resulterar ofta i ett kliniskt tillstånd som kallas sepsis, vilken är en ledande dödsorsak för kritiskt sjuka patienter och därför anses vara ett globalt hot. Enligt Världshälsoorganisationen, WHO, beräknas sepsis drabba mer än 30 miljoner människor över hela världen varje år och leder till ungefär sex miljoner dödsfall. C. albicans är den vanligaste mänskliga svamppatogenen och en vanlig orsak till invasiv candidiasis som kan resultera i sepsis.

Ett kännetecken för C. albicans virulens är förmågan att reversibelt byta från jästform till trådformiga hyfer. Organismen använder jästformen för att snabbt öka biomassan och hyferna för att invadera och skada vävnad.

Medan en stor del av världens befolkning är koloniserad av C. albicans sedan födseln, löper de med ett försvagat immunsystem på grund av sjukdom eller medicinsk intervention risk att utveckla allvarliga eller till och med livshotande infektioner, inklusive sepsis, orsakade av denna svamp. Särskilt neutrofiler, den vanligaste vita blodkroppen, är en viktig del i försvaret mot svampmikrober.

Den nyligen publicerade studien belyser hur neutrofiler svarar på C. albicans hyfer, vilka frisätter ett peptidtoxin som kallas candidalysin. Anmärkningsvärt är att candidalysin uteslutande utsöndras när C. albicans växer som hyfer och därmed under invasiv tillväxt.

svepelektronmikrofotografi av C. albicans hyfer intrasslade i neutrofila extracellulära fällor (NET). Skalstapeln i det övre vänstra hörnet representerar 2 mikrometer.

BildConstantin Urban

Forskarna observerade att neutrofiler utlöste en kedja av kemiska reaktioner som resulterar i frisättningen av neutrofila extracellulära fällor (NET) – kromatinfibrer som är imponerande vapen mot hyfer. NET fångar in och hämmar svampen med hjälp av stora mängder klibbiga och antimikrobiella proteiner som finns i strukturerna. Den klibbiga ytan hos NET-proteiner binder effektivt mikrober. Den intrasslade svampen attackeras därefter av de associerade antimikrobiella NET-proteinerna.

"Vi blev mycket förvånade över att se att neutrofiler förblev funktionella i närvaro av candidalysin under så lång tid. Immuncellerna fortsatte att producera antimikrobiella oxidanter och fortsatte att ”sluka” svampceller, säger Constantin Urban.

Å andra sidan, när neutrofiler infekterades med konstruerade stammar av C. albicans som saknade candidalysin, var NET-bildning praktiskt taget frånvarande.

Lucas Unger, forskarassistent i Constantin Urbans grupp vid tidpunkten för studien.

Bildprivat

– Intressant nog var enbart candidalysin inte en tillräcklig stimulans för att inducera NET-bildning. Det resulterade i att neutrofiler frigjorde ett mer kompakt, mindre fibröst kromatinnätverk, så kallade NET-liknande strukturer. Endast kombinationen av candidalysinexponering och igenkänning av C. albicans-celler av neutrofiler resulterade i frisättning av fibrösa NET, säger Lucas Unger, forskningsassistent på Institutionen för klinisk mikrobiologi vid Umeå universitet vid tidpunkten för studien, ledande experimentell forskare av studien.

Studien avslöjar att candidalysin främst bidrar till kromatinsvullnad – ett tidigt steg i frisättningen av extracellulära DNA-strukturer – via kalciumberoende aktivering. Genom effekter på neutrofila membran tillåts kalciumjoner komma in i cellerna för att starta dessa aktiveringsprocesser. Igenkännandet av svampceller via neutrofilreceptormolekyler utlöser kinasaktivering och produktion av antimikrobiella oxidanter. Kalciuminflöde, kinasaktivering och oxidantproduktion i kombination inducerar så småningom frisättningen av stora mängder NET.

Forskningen utfördes tillsammans med engagerade internationella samarbetspartners i Göteborg i Sverige, Bristol och London i Storbritannien samt Jena och Berlin i Tyskland.

– Vi är särskilt tacksamma mot läkare från Charité-sjukhuset i Berlin som gav oss tillgång till neutrofiler från patienter med kronisk granulomatös sjukdom. Immunbristen gör att neutrofiler inte kan producera antimikrobiella oxidanter och med hjälp av dessa kunde vi ta itu med oxidanters inblandning i candidalysinutlösta processer, säger Constantin Urban.