Vad avgör om proteiner veckas rätt eller fel?

Projektbeskrivning

Ribosomen översätter en sträng av genetisk information till en komplementär sträng av aminosyror: varje DNA-triplett svarar mot en av tjugo olika amiosyror. Formen hittar proteinerna sedan själva beroende på vilka aminosyror som länkats samman. De veckar sig. Feta aminosyror dras mot varandra och de laddade och vattenlösliga aminosyrorna hamnar som ett skal mot vattnet: som en oljedroppe i ett vattenglas fast där droppen är ett nystan. Som regel finns det bara ett sätt som en viss aminosyrakedja, ett protein, kan vecka sig på. Om sedan proteinet skulle råka vecka upp sig, återtar det genast sin ursprungliga form igen.

Principen för proteinveckning är enkel men problemet är att vi ännu inte kan avgöra på förhand vilken form en viss aminosyrasekvens kommer att anta – det är som att hitta en nål i en höstack. Vidare, vet vi ännu inte varför proteinveckning ibland går fel och varför just våra nerver drabbas så svårt när detta händer. Mycket talar dock för att proteinveckningen sker ett steg genom en så kallad nukleeringprocess, på liknande sätt som vattendroppar kondenserar ur ånga. Vissa aminosyror bildar ett nukleus runt vilket resten av strukturen växer och veckningen är oftast klar inom loppet av en sekund. Sammanlänkning och aggregering av proteiner verkar ske på ett liknande sätt – när det väl har börjat dras allt med.

Vår forskning runt proteinveckningen är uppdelad på sju delområden:
1. Studier av hur veckningsnukleuset påverkas av aminosyrasammansättningen och är kopplat till proteinets slutgiltiga struktur. Vi har nyligen publicerat en ny tolkningsmodell för denna process som gör det möjligt att kontinuerligt följa hur ett veckningsnukleus växer. Arbete avser att ge prediktiva modeller för hur veckningen av en viss strukturtyp kommer att fortlöpa.
2. Studier av "fladdriga" proteiner som veckar sig först när de binder till ett annat protein. Veckningen triggas då av bindningsytan som representerar ett väldefinierat och därmed en förenklad version av ett “nukleus”.
3. Studier av hur mycket veckningsreaktionen kan ändras genom att “bygga om” proteinerna. Resultaten antyder att den naturliga typen av veckningsprocess är styrd av cellens behov av robusta proteinstrukturer, och inte är en begränsning av den underliggande fysiken.
4. Våra tidigare studier har visat att rollen hos vissa aminosyror, så kallade “gatekeepers” är att förhindra felveckning och agregering. De sitter helt enkelt i vägen och tar man bort dem trasslar proteinet ihop sig på ett felaktigt sätt. Vi avser nu att få djupare förståelse av dessa “skyddsprocesser”.
5. Studier av proteinveckning och stabilitet i små hålrum som efterliknar proteinets cellulära miljö.
6. Studier av så kallad amyloidbildning, där vissa proteiner länkas samman till långa repliknande fibrer. Sammanlänkningen sker i samband med sjudomar som Alzheimer och till och med vanlig “åderförkalkning”.
7. Studier av den molekylära orsaken till sjukdomen ALS som förefaller vara kopplad till felveckning av proteinet superoxiddismutas.