Forskningsprojekt Vid skada av ögats hornhinna och kroppens muskelsenor är fiberproteinet kollagen och de kollagenproducerande cellerna ofta gravt påverkade, vilket leder till stora funktionsnedsättningar. Vår forskning syftar till att hitta sätt att behandla detta.
Hornhinnor och senor är vävnader rika på kollagen och deras funktion är beroende av kollagenets organisation och de kollagenproducerande cellernas beteende. När man drabbas av ärrbildning i sådan vävnad, till följd av skada eller sjukdom, går kollagenstrukturen förlorad och det leder till funktionsnedsättningar som nedsatt syn eller blindhet respektive rörelseinskränkning. Lite är känt om mekanismerna bakom detta, men vi tror att de kollagenproducerande cellerna är en nyckelfaktor, och genom att studera dessa cellers beteende hoppas vi kunna finna sätt att förebygga och bota ärrbildning.
Huvudsaklig extern finansiering (urval):
2018-21 | Vetenskapsrådet: 4,8 mnkr
2014-17 | Vetenskapsrådet: 5,044 mnkr
2010-12 | Vetenskapsrådet: 2,1 mnkr
2011-15 | Svenska Läkaresällskapet: 1,2 mnkr
2016-17 | Cronqvists stiftelse: 0,5 mnkr
2011-13 | Cronqvists stiftelse: 0,4 mnkr
>> Länk till forskargruppens hemsida
Ärrbildning och vävnadsnedbrytning i kollagenrik vävnad, som ögats hornhinna och kroppens muskelsenor, kan ge grava funktionsnedsättningar, som nedsatt syn eller blindhet respektive förlorad elasticitet med rörelseinskränkning. Såväl hornhinnor som senor består normalt av tätt packat kollagen (ett slags fiberprotein), organiserat i välordnade, parallella fiberbuntar, med sparsamt av celler och blodkärl. Denna struktur är vital för vävnadens funktion men förloras vid ärrbildning efter exempelvis skada eller infektion i hornhinnan, och vid så kallade degenerativa (vävnadsnedbrytande) processer, såsom sjukdomen tendinos som orsakar kronisk sensmärta. I dessa fall blir även de kollagenproducerande cellerna proliferativa och fibrogena, det vill säga de tillväxer och förökar sig kraftigt och ändrar sitt mönster av kollagenproduktion. Dessutom växer blodkärl in i vävnaden. Lite är känt om mekanismerna bakom allt detta.
Vår huvudhypotes är att de kollagenproducerande cellerna (keratocyterna i hornhinnan och tenocyterna i senor) har en central roll i sjukdomsmekanismerna, genom bland annat en ökad produktion av signalsubstanser som tidigare främst varit förknippade med nervsystemet, som exempelvis substans P, acetylkolin och katekolaminer. Vi har tidigare visat att sådana lokalt producerade substanser uppregleras vid sjukdom och även, i våra preliminära resultat i olika modellsystem, att de har proliferativa effekter och också hindrar apoptos (´kontrollerad celldöd´) via vissa specifika receptorer och intracellulära signalvägar. En av våra hypoteser är att kroppen självreglerar ärrbildning genom just apoptos av de kollagenproducerande cellerna och att de lokalt producerade signalsubstanser som uppregleras vid sjukdom bidrar till överdriven ärrbildningen genom att just förhindra apoptos. Preliminära resultat tyder på just detta. Vi tror också att genom att på olika sätt stimulera de kollagenproducerande cellerna till att inta ett slags ´slumrande´ tillstånd (senescence), kan man förebygga, och kanske i bästa fall reversera, ärrbildning.
I detta projekt testar vi dessa hypoteser, och undersöker de lokalt producerade signalsubstansernas effekt på kollagenproduktion och -organisation, och mekanistiska aspekter på det, genom att bland annat upprätta en ny tredimensionell in vitro-modell för hornhinnan, liknande den vi redan upprättat för senor med stöd av Vetenskapsrådet. Vi studerar även signalsubstansernas effekt på kärlnybildningen, samt möjligheterna att ingripa mot ärrbildning och degeneration genom att förhindra substansernas blockering av apoptos om det visar sig vara av den betydelse vi tror.
Målsättningen är att finna mekanismer att på sikt intervenera mot i framtida kliniska behandlingar som kan motverka ärrbildning och vävnadsnedbrytning. Tendinos i häl- och knäsenor är ett stort problem för många idrottare (upp till 50% i vissa idrotter), men även personer med stillasittande livsstil drabbas (livstidsrisk: ca 6%), vilket i fall med samsjuklighet (Achillestendinos är vanligt hos patienter med metabolt syndrom) kan förhindra viktig daglig motion som är avgörande för livskvalitet och prognos. När det gäller ärrbilning i hornhinnan kan detta leda till grav synnedsättning och i värsta fall blindhet (fjärde vanligaste orsaken till blindhet i världen - 5% av all blindhet orsakas av grumlingar i hornhinnan enligt WHO). I västvärlden består behandlingen idag ofta av hornhinnetransplantationer, vilket är en radikal åtgärd med lång efterbehandling och en hel del komplikationer. Topikala behandlingar (ögondroppar) för att motverka ärrbildning vore välkommet här. I länder där hornhinnekirurgi inte finns tillgängligt, är sådana behandlingar förstås ännu mer eftersträvansvärda.
Som ett parallellt mål utvecklar och utvärderar vi modeller baserade på odling av mänskliga sen- och hornhinneceller, i syfte att förfina forskningen men också att försöka minska behovet av djurförsök.
Forskningsledare för projektet är professor Patrik Danielson vid Institutionen för integrativ medicinsk biologi.
Prof. Patrik Danielson.
PhotoJan Alfredsson
