Strukturella egenskaper vid interaktioner mellan biologiska makromolekyler
Forskningsprojekt
Vi studerar proteininteraktioner. Bl.a. studerar vi en ny typ av proteininteraktion, vad som sker när proteiner börjar aggregera till fibriller som vållar amyloida sjukdomar, samt varför ett nötprotein är allergent bara i komplex med en annan molekyl
En levande cell är ett komplicerat system som består av en mängd olika molekyler. En av cellens viktigaste molekyler är proteiner, vars uppgifter kan vara mycket åtskilda. Vad som bestämmer ett proteins funktion är dess struktur samt deras växelverkan med andra molekyler. Att mycket av en cells funktion styrs av interaktioner mellan olika proteiner och andra biologiska molekyler är därför inte så överraskande. Detta projekt är en studie av olika proteiners interaktioner med andra proteiner och fettsyror. Min avsikt är att studera detta i tre separata delprojekt, alla med biologiska interaktioner som den gemensamma frågeställningen.
Projekt 1: Av orsaker som ännu inte är helt förstådda, är att vissa fysiologiska processer hos allergiska individer är ur balans. Det leder till överkänslighet mot vissa föreningar, vanligen proteiner. Trots att det finns tusentals olika proteiner är det bara ett fåtal som har identifierats som allergena. Detta tyder på att det finns en gemensam inbyggd allergifaktor hos dessa proteiner. Trots mycket forskning kring detta har ännu ingen sådan gemensam faktor hittats. Nötallergi är en allvarlig form av allergi som i värsta fall kan ha dödlig utgång. Till skillnad mot andra typer av matallergi, som kan försvinna med tiden, är nötallergi en överkänslighet som varar livet ut. Ber e1, ett protein från paranötter, har tidigare ansetts ensamt orsaka allergi hos överkänsliga patienter. Preliminära resultat tyder dock på att det i själva verket är ett komplex mellan Ber e1 och en fettsyra som orsakar den allergin. Syftet med detta projektet är att med NMR studera Ber e1 ensamt och tillsammans med en fettsyra för att utröna de allergiska egenskaperna som fettsyran tillför Ber e1. Min forskning utgör ett ypperligt tillfälle att förstå de grundläggande mekanismerna vid allergiska reaktioner, vilket är viktigt för att kunna utveckla nya läkemedel och behandlingsmetoder mot matallergi.
Projekt 2: Antalet sjukdomar som kan härledas till felveckning av proteiner ökar stadigt. Gemensamt för dessa sjukdomar är att proteiner får en felaktig form, vilket leder till att proteinerna klumpar ihop och bildar sk. amyloida fibriller. Dessa fibriller har alla en liknande struktur trots att de involverade proteinerna skiljer sig i sammansättning av aminosyror och deras nativa strukturer. Trots intensiv forskning vet man fortfarande relativt lite om hur amyloida strukturer bildas. Min forskning inriktar sig på att utröna vilka egenskaper hos individuella aminosyror som påverkar den amyloida aggregeringen. Detta kommer jag att göra med kemometri, en beräkningsmetod som analyserar stora mängder data mha. multivariata metoder. Vilka delar av ett protein som bildar kärnan i amyloida fibriller är fortfarande okänt för majoriteten av amyloidogena proteiner. Därför vill jag utveckla en metod som märker in utsidan av fibrillen med en fluorescerande molekyl. På så sätt kan man få reda på vilka delar av proteinet som varit exponerade på utsidan av fibrillen, och därmed indirekt bestämma vilka delar av proteinet som bildar dess stabila kärna. Amyloida sjukdomar är ett världsomfattande hälsoproblem. Min forskning kommer att bidra med viktiga pusselbitar för att förstå de generella mekanismer som ligger bakom amyloid aggregering.
Projekt 3: Syftet med detta projekt är att studera hur calmodulin (CaM) reglerar DNA-bindningen för bHLH transkriptionsfaktorer. Dessa transkriptionsfaktorer är involverade i bl.a. kontrollen av celltillväxt och celldifferentiering. Det är därför inte överraskande att felande expression eller onormala koncentrationer av bHLH proteiner ofta är associerade med cancer. Tidigare har vi visat att interaktionen mellan CaM och ett bHLH protein tillhör en helt ny typ av proteininteraktion. Denna typ av interaktion kan inte klassificeras till de två fundamentala principer för proteininteraktioner, nyckel-och-lås principen, eller inducerad-passning. Jag kommer att använda NMR, tillsammans med andra biokemiska och biofysikaliska metoder för att i detalj studera mekanismen bakom den nya typ av proteininteraktion mellan CaM och bHLH proteiner. Denna forskning leder till ökad kunskap om hur proteiner kan interagera med varandra. Långsiktigt kan resultaten från min forskning leda till potentiella läkemedel inom cancer- och gen-terapi.
