Stress- och könshormoners verkningar på centrala nervsystemet

Projektbeskrivning

Bakgrund: I kroppen bildas Valium-liknande substanser (GABA-steroider) vid stress och hos kvinnor i menstruationscykeln. GABA-steroiderna är nedbrytningsprodukter av stresshormonet desoxicorticosteron och könshormonen progesteron och testosteron. De påverkar hjärnans största hämmande system, GABA-systemet, genom att förstärka GABA:s egen effekt på GABA-A-receptorn. GABA-A-receptorn är även målreceptorn för benzodiazepiner (BZ, Valium-lika substanser), barbiturater och alkohol. GABA-steroiderna har positiva effekter vid t.ex. akut stress, men också negativa verkningar liknande dem som ses vid Valium-missbruk. Dessa negativa effekter ger symtom och sjukdomar.

GABA-steroider bildas hos kvinnor från gulkroppen i äggstocken och vid stress från binjurebarken hos både män och kvinnor. Ca 6-10% av kvinnor regerar med kraftig negativ humörpåverkan vid bildning av GABA-steroider och ca 35-45% med medelsvår humörpåverkan. Även andra hjärnfunktioner påverkas negativt av GABA-steroiderna som ger trötthet, inlärningssvårigheter, störd minnesfunktion, balans och rörelsestörningar, sömnstörningar och försämring av vissa typer av epilepsi. Vid långtidsexponering utvecklas okänslighet för GABA-steroider men samtidigt även för GABA själv, vilket leder till att GABA-systemet - "hjärnans bromssystem" - fungerar sämre. Det ger koncentrationssvårigheter, låg stresströskel och är troligen en viktig komponent i stressutlöst depression (utbrändhet). När GABA-steroidproduktionen upphör får man ett abstinenstillstånd som bl.a. märks som fler epileptiska anfall och migränattacker under menstruationen.

Man känner redan till att GABA-steroider framkallar en ombildning av GABA-A-receptorns fem olika delenheter i råttans hippocampus en del av hjärnan involverad i inlärning och relaterad till ökad ångest/depresivt beteende. Man vet att när GABA-receptorn förändras i sin subenhetuppsättning förändras också dess svar på alkohol, BZ, och GABA-steroider.

Målet är att finna basen för GABA-steroidinducerade symtom och tillstånd samt utveckla behandling mot dessa. Frågeställningar: Vilken är den molekylära basen för GABA-steroidinducerade humör och inlärningsstörningar? Går det att förhindra GABA-A-receptorombildningen och därigenom de negativa effekterna? Varför reagerar bara vissa individer på GABA-steroid provokation trots att alla har variationer i GABA-steroid concentrationer?

Innehåll: Att molekylärbiologiskt karakterisera djurexperimentella modeller for GABA-steroid inducerad okänslighet, abstinens, humör- och inlärnings/minnesstörningar, med hjälp av hybridisering in situ, QRT-PCR- och immunohistokemimetoder. Vidare att med HPLC- och RIA-metoder bestämma GABA-steroidkoncentrationer i motsvarande hjärnregioner för att klarlägga förhållandet mellan koncentration och effekt, göra receptorfarmakologiska studier med alla kroppsegna stress- och könshormonmetaboliter och klarlägga deras effekter på GABA-medierat kloridupptag, som agonister eller antagonister. Med hjälp av voltage-clampmetoder i rekombinant framställda GABA-A receptorer studera specificiteten av GABA-steroider och möjliga blockerare till specifika receptorkombinationer. Med Patch-clampmetoder studera GABA-steroidsvaret i olika hjärndelar vid olika fysiologiska tillstånd hos honor och hanar i de experimentella modellerna. Verifiera de djurexperimentella fynden av GABA-steroid agonist och blockering i humana psykofysiologiska metoder hårt styrda av GABA-A-systemet samt i symtombaserade studier. I human studier karakterisera GABA-A funktionen vid sjukdomar med hög GABA-steroid produktion. Att med funktionell magnet röntgen (MRI) hos människa studera stimulerad respons i emotions centrat amygdala och minnes centrat hipocampus med och utan påverkan av GABA-steroider.

Projektets nytta: Stressrelaterade tillstånd är ett växande samhällsproblem där den underliggande biologiska förståelsen är oklar och behöver utredas. Att GABA-steroider är involverade i framkallandet av tillstånden är redan påvisat. Det är uppenbart att kvinnor är mer drabbade än män och att det finns en könskillnad i depression, med specifika menstruationscykelbundna tillstånd som en stor del av den kvinnliga befolkningen lider av. Stress- och könshormonernas betydelse i sammanhanget behöver mer tydligt klarläggas, framför allt rollen av de GABA-A-receptoraktiva progesteron- och testosteronmetaboliternas mekanismer. Vi har redan hittat blockerare av de skadliga GABA-steroiderna och i preliminära försök kunnat förhindra utvecklingen av minnes- och inlärningsstörningar framkallade av GABA-steroider. Dessa blockerare bör kunna användas som läkemedel för att förhindra uppkomsten av sjukdomar och underlätta rehabiliteringen hos dem som redan fått GABA-steroidorsakade tillstånd.