Forskningsprojekt
Hur fetterna i blodet hanteras i blodkärlen kan ha stor betydelse för förståelsen av fetma och andra problem med ämnesomsättningen.
Triglycerider, ”fett”, fungerar som reservlager av näring. Varje dag transporterar blodet ca 150 g triglycerider i s.k. lipoproteiner. För att de ska kunna lämna ifrån sig triglyceriderna måste de spjälkas av ett enzym. Det heter lipoproteinlipas och sitter på blodkärlens väggar. Lipoproteinet måste alltså binda till väggen för att kunna spjälkas. Vi tror att just detta steg har avgörande betydelse för hur snabbt fettet kan omsättas. En annan huvudfråga är hur lipasets aktivitet regleras. Rubbningar av denna reglering kan vara av betydelse för övervikt och kanske andra rubbningar av ämnesomsättningen, t.ex. diabetes.
Triglycerider kallas ”fett” i vardagsspråket; de finns i fettvävnad, i mjölk, i matfett, i växtoljor etc. Deras funktion i kroppen är att vara reservlager av näring. Varje dag transporterar blodet ca 150 g triglycerider mellan våra vävnader. Transporten sker med s.k. lipoproteiner. För att dessa skall kunna lämna ifrån sig triglyceriderna måste de spjälkas av ett lipas. De fettsyror som frisätts kan sedan tas upp och användas i vävnaderna.
Vi studerar hur spjälkningen av lipoproteinernas triglycerider sker och regleras. Man vet sedan tidigare att det aktiva enzymet är lipoproteinlipas och att det sitter förankrat på kärlväggen. Lipoproteinet måste alltså binda till kärlväggen för att dess fetter skall kunna spjälkas. Vi tror att just detta steg har avgörande betydelse för hur snabbt lipoproteinet kan omsättas. Så länge lipoproteinet befinner sig i det cirkulerande blodet sker ingen spjälkning.
En huvudfråga i våra projekt är hur lipoproteiner från blod binder till kärlytan, endotelet. Sker bindningen direkt till lipaset (som i sin tur är förankrat i kärlväggen) eller finns någon särskild bindningsmolekyl (eller flera)? Detta har varit svårt att studera. Numera kan vi använda möss där uttrycket av lipaset förändras så att t.ex. hjärtat kan bilda mycket mer eller mycket mindre lipas än vanligt. Ändras bindningen av lipoproteiner på motsvarande sätt? Preliminära resultat talar för att så är fallet.
Vi vill också reda ut hur länge lipoproteinet stannar vid en sådan plats på endotelet. Det skall vi göra genom att ge en spårdos av radioaktivt märkta lipoproteiner till råttor och sedan vid en serie korta tider mäta hur mycket av radioaktiviteten som finns i olika vävnader. För att analysera detta kommer vi att använda matematiska modeller. Preliminära försök talar för att lipoproteiner av den typ som transporterar fett från tarmen (s.k. chylomikroner) stannar 3—5 minuter vid kärlväggen. Det är alltså en ganska långvarig bindning.
En annan huvudfråga i våra projekt är hur lipasets aktivitet regleras. Man vet sedan länge att aktiviteten i fettvävnad är hög efter en riklig måltid men låg vid fasta. Det har stor betydelse för att styra var lipoproteinen lämnar ifrån sig sina fetter, och man har spekulerat i att rubbningar av denna reglering kan vara av betydelse för utveckling av övervikt och kanske andra rubbningar av ämnesomsättningen, t.ex. åldersdiabetes. Den gängse uppfattningen har varit att något (t.ex. ett hormon) i anslutning till måltiden ger en signal till fettväven som leder till att aktiviteten ökas. Man har dock inte kunnat identifiera denna tänkta signal fastän åtskilliga forskargrupper försökt sig på det. Våra arbeten talar nu för att regleringen tvärtom sker genom att aktiviteten minskas mellan måltider. Vi har funnit att grundtillståndet, i frånvaro av yttre signaler, är att aktiviteten är hög och att fasta startar en process som leder till att en stor andel av lipasmolekylerna omvandlas till inaktiv form. Vi fortsätter nu att studera detta och hoppas kunna klarlägga detaljerna i hur denna reglering sker. Det verkar som om ämnet TNF-α deltar i denna reglering, vilket är av stort intresse eftersom TNF-α också tillskrivs betydelse för utveckling av s.k. insulinresistens i fettvävnad. Vi har i preliminära försök funnit att en likartad (eller samma) mekanism verkar i skelettmuskler och hjärta. Där styrs regleringen av andra fysiologiska parametrar (t.ex. fysiskt arbete) och verkar använda delvis andra signalvägar.
Vår egen forskning är helt på grundläggande nivå men vi deltar i samarbeten med kliniska forskare. Tillsammans med Fredrik Karpe och Anders Hamsten har vi studerat hur lipoproteinlipaset deltar i omsättning av lipoproteiner hos människa och hur lipaset självt omsätts. I samarbete med Jörgen Nordenström studerar vi lipoproteinlipassystemet i anslutning till intravenös infusion av fettemulsioner. Med Bernd Stegmayr och Birgit Näsström här i Umeå studerar vi lipoproteinlipasomsättning hos patienter med njursjukdom. Man vet sedan tidigare att lipaset frisätts från kärlendotel av heparin. Njurpatienter får heparin för att undvika blodkoagulation i samband med dialysbehandling. Våra data talar för att detta leder till att lipaset töms från vävnaderna och bryts ner i levern. Detta leder i sin tur till att patienterna under några timmar får nedsatt förmåga att omsätta blodets lipoproteiner.
