Specifika system för upptag i celler

Projektbeskrivning

Celler kommunicerar med omvärlden genom specifika receptorer på cellytan. Dessa receptorer omsätts kontinuerligt genom upptag vilket säkerställer att cellen svarar normalt på omgivande stimuli. Det finns flera typer av system som sköter cellens upptag av receptorer och andra molekyler. Dessa system bygger på individuella nätverk av proteiner inne i cellen som tillsammans formar cellens omgivande membran till avknoppningar, en slags behållare som andra proteiner kan färdas i inne i cellen. Vi har identifierat och karakteriserat olika proteiner och visat att de fungerar i oberoende transportvägar som är starkt kopplade till vidhäftning av celler och cellens förmåga att förflytta sig. Vi har upptäckt dessa transportvägar möjliggör upptag av bakteriella toxiner, receptorer och en stor mängd membran. Störningar i dessa upptagsvägar återspeglas i sjukdomsbilder där cellens förmåga att anpassa mängden receptorer spelar en viktig roll såsom cancer och mental retardation. Vidare så utnyttjas dessa vägar av bakterier och virus för att infektera celler. Vi studerar hur proteiner inuti cellen skulpterar cellmembraner till behållare för upptag, samt hur detta påverkar upptag av olika molekyler.

Vår forskning syftar till att vidare karakterisera de proteiner och mekanismer som används av cellen för upptag, så kallad endocytos. Vi vill förstå dynamiken i dessa olika system samt vilka molekylära komponenter som krävs för sortering av receptorer och skulptering av membranet till avknoppningar. Denna kunskap är väsentlig för att vidare undersöka hur olika typer av molekyler tar sig in i cellen samt hur de olika upptagsvägarna används vid distinkta cellulära processer. Vi studerar specifikt hur upptagssystemen polariseras i celler som rör sig, och hur det påverkar receptorer som är involverade i denna process. Dessutom analyserar vi vilka system som utnyttjas av bakterier och virus för att infektera celler. Målsättningen är att kunna blockera eller specifikt anpassa upptag i celler för att bekämpa infektion och möjliggöra precis leverans av läkemedel.

Vi använder oss av ett multidisciplinärt tillvägagångssätt för att studera dynamik och mekanismer hos dessa system. Vår metodologi inkluderar strukturell och biokemisk karakterisering av proteiner samt avancerad 4D-mikroskopi på levande celler och manipulation av odlade celler. För att nå långtgående och hållbara slutsatser med stort inflytande har vi etablerat samarbeten med ledande forskningsgrupper på internationell nivå.

Cellen har ett högt utvecklat och dynamiskt lipidmembran som omger den. Ämnen som skall tas in i cellen omsluts av membran och därigenom bildas små behållare som transporteras till respektive målplats. Vi har upptäckt mekanismer för hur särskilda proteiner i cellen kan modellera membranet till behållare för upptag. Vi har visat på både generella och mer specifika lösningar för att skapa membrankurvatur. Kristallstrukturen av EHD2 och SNX9, tillsammans med biokemiska data, visar att dessa proteiner, likt GRAF1, använder sig av en stor krökt yta som formar membranet (Lundmark and Daumke et al. Nature 2007, Pylipenko et al EMBO J 2007). Andra proteiner, sticks in i lipidlagret och kröker membranet likt en kil. (Lundmark et al. Biochem J 2008).

Vi har vidare karakteriserat dessa proteiner och studerat deras funktion i cellen. Våra resultat visar SNX9, GRAF1 och EHD2 tillhör distinkta nätverk av proteiner som tillsammas fungerar i unika upptagsvägar. SNX9 fungerar vid avknoppningen av clathrin-vesikler som sköter upptag av tex tillväxtfaktorer, järn och lipoprotein (Lundmark and Carlsson J Cell Sci 2009). Vi har visat att GRAF1 skapar membranbehållare och att detta protein kan användas som markör för ett nyupptäckt system för upptag av Kolera toxin, GPI-receptorer och membran (Lundmark et al. Curr Biol 2008). Detta system står för en stor del av det generella upptaget i flertalet celler samt aktiveras och polariseras i celler som rör på sig (Howes et al. J Cell Biol 2010). Ökad kunskap om de molekylära komponenterna och dynamiken i dessa system behövs för att förstå hur ämnen såsom tillväxtfaktorer, toxiner, patogener och läkemedel tas in i cellen.