Bild: Kollage
Forskningsprojekt finansierat av Vetenskapsrådet.
Den mest välkända strukturen av DNA är i form av en dubbel helix men DNA kan även bilda andra typer av strukturer. I detta projekt studerar vi G-quadruplex DNA strukturer som har visat sig vara med och påverka hur och när vissa gener uttrycks. Det finns hundratusentals platser i det mänskliga genomet där G-quadruplex strukturer kan bildas, vi vill därför utveckla en metod att specifikt påverka enskilda G-quadruplex strukturer. Detta är värdefullt både för att studera dessa centrala strukturer men har också stor läkemedelspotential.
Det är välkänt att vår genetiska information lagras i vårt DNA och att den är strukturerad som en dubbel-helix. Mindre känt är att DNA också kan bilda andra typer av strukturer. Ett exempel är G-quadruplex (G4) DNA-strukturen.
Det uppskattas att upp till 700 000 G4 DNA-strukturer kan bildas vid unika positioner i det mänskliga genomet. Många av dessa G4 DNA-sekvenser är evolutionärt bevarade, vilket tyder på att de har relevanta funktioner. Faktum är att G4 DNA-strukturer har visat sig påverka en mängd viktiga biologiska processer (till exempel DNA-replikering, transkription och translation) och har kopplats till mänskliga sjukdomar som cancer och neurodegenerativa sjukdomar. Det finns dock fortfarande stora luckor i kunskapen om G4-DNA-strukturer i allmänhet och av enskilda G4 DNA-strukturer i synnerhet. vilka är deras funktioner? Hur regleras de? Vilka strukturer bildas faktiskt och när?
För att svara på den här typen av frågor behöver vi forskningsverktyg som binder och stabiliserar G4 DNA-strukturer. Det finns i dag många små molekyler (vissa utvecklade i vårt labb) med förmåga att binda och stabilisera G4 DNA-strukturer. De flesta av dessa små molekyler stabiliserar dock alla G4 DNA-strukturer i genomet. För att kunna klargöra rollen för en viss G4 DNA-struktur någonstans i genomet behöver vi en molekyl som bara stabiliserar just denna enskilda G4 DNA-struktur. Med hundratusentals potentiella G4 DNA-strukturer i det mänskliga genomet är detta fortfarande en stor utmaning.
Detta projekt syftar till att utveckla molekyler som specifikt stabiliserar enskilda G4 DNA-strukturer genom olika tillvägagångssätt. Vi kombinerar experimentellt arbete med beräkningar för att förstå detaljerna i vilka faktorer som styr selektiviteten i hur små molekyler binder och stabilisering G4 DNA. Denna information kommer sedan användas i strukturbaserad designmetoder för att utveckla läkemedelsliknande föreningar som starkt binder och stabiliserar specifika G4 DNA-strukturer.
