Forskningsprojekt Oncoprotein 18 är ett protein med betydelse för signalöverföringen i cellernas inre.
De proteiner som har betydelse för tumörbildning har ofta också en nyckelroll i cellens interna maskineri för signalöverföring. I det här projektet studeras ett sådant protein, Oncoprotein 18 (Op18, även benämnt stathmin), som reglerar det s.k. mikrotubulisystemet. Detta ingår i cellens inre skelett och har viktiga uppgifter vid celldelningen. Frågan är vilken betydelse Op18-regleringen har för cellens svar på olika typer av signaler, t.ex. vid cancer eller immunologiska reaktioner.
Finansår , 2003, 2004, 2005, 2006, 2007, 2008
huvudman: Martin Gullberg, finansiär: VR-NT, y2003: 1440, y2004: 1440, y2005: 1440, y2006: 1200, y2007: 1200, y2008: 1200,
huvudman: Martin Gullberg, finansiär: Bioteknikmedel, y2003: , y2004: 288, y2005: 288, y2006: , y2007: , y2008: ,
Proteiner som har betydelse för tumörbildning är ofta nyckelkomponenter i cellens interna maskineri för signaltransduktion. Bland dem finns en mängd olika proteinkinaser och proteinfosfataser, vilka är enzymer som kopplar på (fosforylerar) resp. spjälkar loss fosfatgrupper på specifika proteiner. Detta medför att funktionen hos proteinerna förändras, vilket är målet för signaltransduktionsprocessen och en förutsättning för att kroppens celler skall kunna koordineras och kunna svara på förändringar i den yttre miljön.
Vår forskning har fokuserats på att identifiera intracellulära proteiner med en potentiell funktion vid signaltransduktion och tillväxtkontroll. Detta resulterade i isolering av ett protein, Oncoprotein 18 (Op18, även benämnt stathmin), vars funktion var helt okänd. Vi visade att detta protein fosforyleras av flera olika typer av proteinkinaser. Det komplexa fosforyleringsmönstret, tillsammans med det förhöjda uttryck av Op18 som observerats i flera tumörtyper, tolkades av oss såsom att Op18 kan ha en viktig roll vid signaltransduktionen. Vi identifierade flera av de proteinkinassystem som fosforylerar Op18 på fyra specifika aminosyror. Påföljande forskning i vår grupp resulterade i upptäckten att Op18 fungerar som en fosforyleringsreglerad regulator av det s.k. mikrotubulisystemet.
Cellulärt tubulin är komponenter för att bygga upp s.k. mikrotubuli som ingår i cellens cytoskelett. Mikrotubuli har en välkänd funktion vid celldelning, nämligen att sortera kromosomer mellan dottercellerna, men har även andra funktioner under cellcykeln, såsom bland annat transportsystem för cellorganeller och vesiklar. Mikrotubulisystemet har en unik egenskap som benämns dynamisk instabilitet, vilket innebär att mikrotubuli genom upprepade cykler av polymerisering och depolymerisering förmår att genomsöka cellens inre efter stabiliserande kontaktpunkter.
Detta fenomen, vilket benämns ”search and capture”, förklarar hur mikrotubuli kan fånga kromosomer under celldelningsfasen och, exempelvis, fokala adhesionspunkter under andra delar av cellcykeln. Mikrotubuli bildar således ett system ägnat åt att genomsöka cellens cytosol för att hitta rätt på specifika strukturer. Dessa strukturer är karakteristiska för olika cellcykelfaser och kan även vara celltypspecifika.
Mikrotubulisystemet kan snabbt förändras som svar på yttre signaler men det har tidigare varit oklart hur fosforyleringar kan ge upphov till dessa förändringar. Vår identifiering av Op18 som en fosforyleringsreglerad regulator av mikrotubulisystemet gör det sannolikt att Op18 har en roll som en direkt regulatorisk länk mellan signaltransducerande proteinkinaser och mikrotubuli. Vi har under sista åren publicerat resultat som visar att denna modell är i princip korrekt men den fysiologiska relevansen är ännu ej klarlagd.
Det har under senare år visat sig att det finns ett flertal Op18-lika proteiner, bland annat en nervspecifik protein familj som också regleras via fosforylering. Nyligen har även ett Op18-likt protein beskrivits hos den parasit (Schistosoma mansoni) som ger upphov till snäckfeber/bilharzia, vilket i tropiska områden drabbar 200 miljoner människor per år. Detta protein, Sm16, vilket utsöndras i samband med parasitens penetration av huden, har en föreslagen inflammationshämmande roll som motverkar en immunrespons hos värddjuret. Vi studerar för närvarande relevansen av aminosyrasekvenshomologier mellan Op18 och parasitproteinet Sm16 och den strukturella basen för en eventuell anti-inflammatorisk aktivitet hos Sm16 proteinet.
Senare års studier har visat på att mikrotubulisystemet är inblandat flera viktiga signaltransduktionshändelser. Vi ställer därför nu frågan om den fysiologiska relevansen av Op18-medierad reglering av mikrotubulisystemet för cellens respons vid olika typer av signalering. Vårt forskningsprogram beskriver experiment som omfattar samtliga medlemmar i Op18 familjen. För att kunna angripa våra frågeställningar med en genetisk metodik, har vi utvecklat ett lättarbetat system för utbyte av genprodukter i odlade människoceller.
