Forskningsprojekt I denna studie vill vi identifiera nya läkemedel mot patogener som har begränsningar i sin förmåga att tillverka egna nukleotider och därför måste ta upp dem från människokroppen i stället.
Projetet finansieras av Vetenskapsrådet 2020-22, 2023-25.
I denna studie vill vi identifiera nya läkemedel mot patogener som har begränsningar i sin förmåga att tillverka egna nukleotider och därför måste ta upp dem från människokroppen i stället.
Patogenerna som studeras är Giardia intestinalis och Borrelia burgdorferi som orsakar sjukdomarna giardia respektive borrelia. Båda patogenerna saknar enzymet ribonukleotidreduktas (RNR), vilket behövs för de novo-syntes av byggstenar till DNA (dNTPs). Avsaknaden av RNR gör patogenerna känsliga mot läkemedel som inriktar sig mot alternativa vägar för dNTP-tillverkning där förstadier till dNTPs (deoxyribonukleosider) tas upp från den omgivande miljön i stället. Vi karaktäriserar de nukleosidkinaser som behövs för denna process och studerar både aktiviteten på de renade enzymerna och utför HPLC-mätningar av nukleotider i celler. I projektet ingår även att identifiera läkemedelskandidater som efterliknar deoxyribonukleosiderna men i stället hämmar patogenerna. Läkemedelskandidaterna testas ut mot patogenerna i cellodling och i infekterade djurmodeller.
Det är inte bara RNR som saknas i de två patogenerna och det finns flera andra begränsningar i nukleotidmetabolismen. Detta gäller speciellt G. intestinalis som även saknar de novo purinsyntes, de novo pyrimidinsyntes samt de novo dTTP-syntes och därmed har den mest begränsade nukleotidmetabolismen av alla organismer som studerats än så länge. En annan encellig parasit med begränsad nukleotidmetabolism som vi studerar är Trichomonas vaginalis som orsakar en sexuellt överförbar sjukdom associerad med infertilitet och förhöjd risk för livmoderhalscancer.
