Bild: Jan Larsson
Forskningsprojekt som stöds av Vetenskapsrådet.
Vi vill med vår forskning öka förståelsen för hur en cell minns och för vidare vilka genuttryck som ska användas efter en celldelning. För att svara på dessa frågor studerar vi två genregleringssystem i bananfluga som känner igen och reglerar två specifika kromosomer. Att förstå hur kromosomer och kromosomspecifika regleringsmekanismer har utvecklats under miljoner av år är centralt för att förklara de mekanismer som styr att vår arvsmassa koordinerat kan uttrycka rätt gener vid rätt tillfälle.
Hos både människor och flugor har honor och hannar olika uppsättningar av könskromosomer. Detta leder till en skillnad mellan könen i dos av de tusentals gener som ligger på X-kromosomen. Trots att hannar har en X-kromosom och honor har två ska de allra flesta generna uttryckas lika mycket i båda könen och dessutom i rätt mängd i förhållande till alla andra gener på övriga kromosomer.
Både hos människa och bananfluga utförs denna kompensering av särskilda regleringssystem som kallas doskompenseringssystem. Dessa reglerande system (protein/RNA-komplex) kan på något sätt identifiera alla gener på en specifik kromosom och dessutom koordinerat reglera deras uttryck. När cellen sedan delas till dotterceller måste det korrekta genuttrycket minnas och föras vidare, något som oftast sker genom att reglera hur hårt DNA från olika gener packas i cellkärnan.
Forskningsområdet som studerar hur celler minns vilka genuttryck som ska användas efter celldelning och hur DNA packas kallas epigenetik. Epigenetik handlar om hur en cell vet vilken del av arvsmassan, vilka gener, som ska användas och hur den informationen sedan förs vidare när cellen delar sig. Detta minne krävs för att celler ska ”komma ihåg” vilken vävnad de tillhör och kallas för ett ”epigenetiskt minne” eftersom det inte beror på skillnader i DNA-sekvensen.
Vi har tidigare isolerat en gen som kodar för det kromosomspecifika proteinet Painting-of-Fourth (POF), som binder specifikt till kromosom 4 hos bananfluga. Fram till dess har kromosomspecifika proteiner endast beskrivits kopplade till könskromosomer, till exempel X-kromosomen hos människa och bananfluga. POF proteinet och bindningen till kromosom 4 är därför kontroversiell eftersom POF representerar en kromosomspecifik regleringsprocess hos icke könskromosomer och därigenom lyfter frågan om kromosomers integritet och även hur kromosomer och kromosomspecifika mekanismer evolverar. Den klassiska synen har varit att uppdelningen av arvsmassan på kromosomer är ett sätt att organisera arvsmassan.
Våra resultat tyder på att kromosomer även kan ha unika kromosomspecifika funktioner som kommer att påverka det epigenetiska minnet och det är dessa funktioner vår forskning handlar om. Att förstå hur kromosomer och kromosomspecifika regleringsmekanismer har utvecklats under miljoner av år är centralt för att utreda mekanismerna som styr att vår arvsmassa koordinerat uttrycks rätt. Vi har beskrivit bindningen av POF till kromosom 4 och vi vet i detalj vilka gener POF binder till. Vi vill nu förstå hur POF och bananflugans doskompenseringssystem för X-kromosomen kan känna igen gener kromosomspecifikt, hur de kan reglera dessa geners uttryck och hur dessa kromosomspecifika system evolverar.
Vårt fokus de närmaste åren är att identifiera vilka faktorer som bidrar till att kromosomspecifika protein/RNA-komplex hittar rätt kromosom och binder till rätt gener och reda ut de mekanismer som sedan gör att dessa gener får ett korrekt uttryck. Vi vill även reda ut de molekylära mekanismer som används för att koordinerat reglera en hel kromosom och hur dessa mekanismer kopplas till korrekt fördelning av arvsmassan vid celldelning.
Icke-kodande RNA molekyler och repeterade sekvenser som ofta har sitt ursprung från mobila element är ett återkommande tema i de processer vi är intresserade av. Vi kommer därför prioritera att identifiera och analysera funktionen av de RNA molekyler vi nu kopplar till funktionen av POF. Vi använder bananflugor som modellsystem vilket gör att vi kan göra våra försök på flera olika arter där vi känner till deras evolutionära släktskap. Med vår forskning hoppas vi kunna svara på frågor om hur epigenetiska system rekryteras till specifika kromosomer eller regioner och hur dessa system evolverar och fungerar. Styrkan med vår modell är att den är unik samtidigt som den mest troligt kommer att visa på generella principer.
