Forskningsprojekt Genreglering och 3D organisation i Glioblastom: underliggande mekanismer till tumörheterogeneitet och invasivitet
Mutationer i icke-kodande DNA kan öka risken för olika typer av cancer och leda till stora förändringar i genuttryck. I detta forskningsprojekt kartlägger vi med hög precision det regulatoriska landskapet och 3D-organisationen av arvsmassan i glioblastom. Vi studerar hur förändringar i denna 3D-organisation och mutationer i regulatoriska element kan leda till skadliga förändringar av genuttryck och bidra till utvecklingen av dessa hjärntumörer.
Glioblastom är den vanligaste formen av alla primära hjärntumörer och den är också den mest dödliga och aggressiva. Idag finns inga botemedel och överlevnadsprognosen har inte förbättrats avsevärt under de senaste decennierna. Glioblastom är mycket invasiv vilket kraftigt försvårar avlägsnande via kirurgi, och återfall är därför nästintill oundvikligt. Trots att icke-kodande DNA-sekvenser har identifierats som ökar risken att drabbas av glioblastom så finns mycket liten kunskap om de mekanismer som gör att dessa regioner i arvsmassan kan påverka mottaglighet och sjukdomsbild. På senare år har flera studier kommit ut som visar att mutationer i icke-kodande DNA kan öka risken för olika typer av cancer och leda till stora förändringar i genuttryck. Detta beror på att den dessa regioner i vår arvsmassa bland annat innehåller så kallade regulatoriska sekvenser som ser till att rätt gener slås på i rätt vävnad och vid rätt tidpunkt. Vid mutationer i dessa sekvenser så kan deras funktion förändras och därmed utlösa skadliga förändringar i genuttryck. Under det senaste decenniet har det påvisats hur den tre-dimensionella organisationen av DNA påverkar kommunikationen mellan regulatoriska sekvenser och de gener som de kontrollerar. Större omstruktureringar i arvsmassan kan därmed leda till förändrad funktion hos regulatoriskt DNA, också utan att mutationer skett inom deras egna sekvenser. Med avseende på glioblastom så är detta en mycket viktig aspekt som ännu inte har utforskats funktionellt och som är högst relevant givet sjukdomens uppkomst och utveckling.
I denna forskning ämnar vi studera hur förändringar i arvsmassans 3D-organisation och mutationer i regulatoriska element kan leda till skadliga förändringar av genuttryck vid glioblastom. Forskningsprogrammet kommer att utröna hur dessa typer av mutationer eller omstruktureringar av arvsmassan kan bidra till den höga grad av heterogenitet som gliblastom uppvisar, men även undersöka hur regulatoriska sekvenser som spelar en roll i sjukdomsutvecklingen kan integrera signaler från tumörmikromiljön, något som möjligen kan förklara den höga invasiviteten. Interdisciplinära kunskaper och tekniker (HiC/4C, avancerad mikroskopi, bioinformatik) från olika fält kommer att användas för att studera dessa viktiga frågor i cell-linjer deriverade från patienter och i musmodeller av glioblastom.
Den planerade forskningen kommer att belysa hur genomets regulatoriska sekvenser och 3D-struktur integrerar signaler från omgivande hjärnceller i tumörmikromiljön för att orkestrera uttrycket av gener i glioblastom, den mest elakartade av alla primära hjärntumörer.
