Hur vet genen om den ska vara av eller på?

Projektbeskrivning

En specifik celltyp måste komma ihåg sin särart även efter en celldelning, så att t.ex. en hudcell fortsätter att vara en hudcell under hela individens liv. Detta ”cellminne” består av olika proteiner, varav en del bibehåller DNA-regioner öppna och aktiva medan andra packar ihop DNA:t i en inaktiv "tystande" struktur. Uppstår fel i generna som kodar för dessa proteiner tidigt i livet kan grova missbildningar uppstå, så att en del av kroppen utvecklas till en annan. Om det sker senare i livet kan cellen förlora sitt ”minne” och övergå till att t ex bli en cancercell. I forskargruppen studerar vi gener som är involverade i den tidiga embryonalutvecklingen, dels gener vars produkter orsakar en stabil avstängning av andra gener, dels gener vars aktivitet leder till att specifika organ bildas.

Vi använder bananflugan, Drosophila melanogaster, som modellorganism. Den har många fördelar; dels är hela dess genetiska material sekvensbestämt, dels finns många genetiska varianter tillgängliga och dels är det en komplex organism med väldigt många gener gemensamma med människan. Vi studerar bl a funktionen och strukturen av proteinerna som ingår i ett tystande komplex kallat PRC2 och framförallt proteinet Suppressor-of-zeste-12 (Su(z)12) som vi har konstruerat en mängd varianter av. Total avsaknad av proteinet gör att flugan dör redan som embryo, med kraftiga utvecklingsstörningar, genom att de främre delarna utvecklas som om de satt längst bak i kroppen (se figur 1). Vi har funnit att proteinet binder till flera specifika platser på kromosomerna, men vi vill ta reda på hur denna bindning går till, vilka gener som stängs av och hur avstängningen går till. Genom att studera hur PRC2-komplexet sätts ihop och aktiveras kan vi få möjlighet att reglera geners aktivitet. Framför allt är vi intresserade av att studera PRC2-komplexets roll för reglering av tumör-supressorgener och dess inverkan på cell-delningsaktiviteten.
I ett annat projekt studeras regleringen av en sk Pax-gen. Denna grupp av gener är mycket betydelsefull för att olika organ ska bildas på rätt ställe och vid rätt tidpunkt under embryonal-utvecklingen. Närvaro av Pax6 är nödvändig för att bilda ögon och delar av hjärnan både hos människa och hos bananfluga (figur 2). Pax6-genen är duplicerad hos bananflugan och vi studerar skillnader och likheter i regleringen av dessa två kopior. Twin-of-eyeless är den gen som först aktiveras i det blivande ögat och som slår på kopian Eyeless. Dessa två proteiner svarar sedan för att en kaskad av gener aktiveras. Regleringen är dock inte linjär utan det finns olika aktiverande och inhiberande återkopplingar mellan olika proteiner och deras gener för att säkerställa korrekt utveckling.
Eftersom generna som vi studerar är evolutionärt konserverade och har samma funktioner som människans homologa proteiner, kommer all ny kunskap som genereras inom dessa projekt att bidra till att öka förståelsen för hur människans gener regleras och vad som händer när något går snett, t.ex. vid vissa typer av cancer.