Bild: Pxhere
Forskningsprojekt Typ VI-sekretionssystem (T6SS) är nödvändiga för att många bakterier ska vara sjukdomsframkallande. Vi studerar T6SS hos den mycket aggressiva bakterien Francisella tularensis, som orsakar febersjukdomen harpest, tularemi.
Vi studerar mekanismer som reglerar T6SS hos Ft med ett särskilt fokus på proteinet ClpB. Vidare identifierar vi sekretionssystemets struktur, särskilt basplattan, som utgör den fysiska basen för sekretionssystemet. Studien stöds av Vetenskapsrådet.
Den sjukdomsframkallande förmågan hos bakterier är ofta intimt kopplad till deras förmåga att utsöndra molekyler, vilka påverkar den värd som de infekterar. Det finns ett antal beskrivna system som ansvarar för denna utsöndring. Ett av dem, Typ VI sekretionssystemet (T6SS), har identifierats hos mer än 200 bakteriearter och verkar vara det mest vanligt förekommande, uppskattningsvis hos 25 procent av alla bakterier. Vår kunskap om de molekylära mekanismerna som ligger bakom regleringen och uppbyggandet av systemet är dock ofullständiga.
T6SS är essentiellt för den sjukdomsframkallande förmågan hos flera bakterier som infekterar människor, till exempel Vibrio cholerae, Pseudomonas aeruginosa och Francisella tularensis, av vilka den sistnämnda orsakar den allvarliga sjukdomen harpest (tularemi).
Vi har tidigare visat att T6SS-proteinerna är nödvändiga för att Francisella-bakterien ska kunna tillväxa i våra immunceller. Proteinerna, nästan 20 till antalet, uttrycks av en så kallad patogenicitetsö, och bygger tillsammans upp de tre strukturerna som ingår i systemet: membran-komplexet (som sitter i bakteriens membran), basplattan (som kopplar ihop membrankomplexet med svansen) och svansen (vilken består av en nålliknande struktur som överför toxiner till målcellerna).
Vi kommer här att titta på hur detta system regleras, dvs de mekanismer som gör att systemet snabbt sätts ihop och lika snabbt plockas isär. Fokus kommer att ligga på den roll som proteinet ClpB spelar i denna process. Vi kommer även studera hur systemet, närmare bestämt basplattan, sätts samman och försöka identifiera de proteiner som ingår i denna viktiga struktur och hur de hänger samman. De tekniker som vi kommer använda oss av inkluderar metoder för att detektera protein-protein interaktioner, mikroskopi, mutagenes och in silico modelleringar.
Våra studier kommer ge grundläggande kunskaper kring hur T6SS fungerar, inte bara hos F. tularensis men också hos många andra bakterier, och dess koppling till den sjukdomsframkallande förmågan. Vidare syftar vårt arbete till att identifiera måltavlor hos T6SS som kan få terapeutisk betydelse. Utvecklande av antibiotika som specifikt slår mot sekretionssystem är speciellt intressanta då risken för resistensutveckling blir minimal genom att bakterierna fortfarande kan föröka sig.
Referenser
Athar Alam, Jeanette Bröms, Rajendar Kumar, Anders Sjöstedt. (2021) The role of ClpB in bacterial stress responses and virulence. In press. Frontiers in Molecular Biosciences.
Athar Alam, Igor Golovliov, Eram Javed, Jörgen Åden, Anders Sjöstedt. (2020). Dissociation between the critical role of ClpB of Francisella tularensis for the heat shock response and the DnaK interaction and its important role for efficient type VI secretion and bacterial virulence. PLoS Pathog. doi: 10.1371/journal.ppat.1008466.
Athar Alam, Igor Golovliov, Anders Sjöstedt. (2018) ClpB mutants of Francisella tularensis subspecies holarctica and tularensis are defective for type VI secretion and intracellular replication. Sci. Rep. 8:11324. DOI: 10.1038/s41598-018-29745-4.
