Forskningsprojekt Projektet syftar till att värdera förekomst och prognos relaterat till hjärtklaffsjukdom i allmänhet och aortastenos i synnerhet samt dess riskfaktorer i norra Sverige. Genom att analysera bakgrundsfaktorer och blodprover som insamlats inom ramen för befolkningsstudier utförda innan genomförd klaffkirurgi vill vi identifiera bakgrundsfaktorer samt nya genetiska och biokemiska markörer som indikerar ökad risk för klaffsjukdom.
Klaffsjukdom i allmänhet och aortastenos i synnerhet och dess behandling i form av kirurgi och ofta tvingande behandling med antikoagulation är förknippat med betydande morbiditet för en ofta åldrad patient med i många fall betydande samsjuklighet. Detta är ett mycket vanligt kliniskt problem och undertecknad har som praktiserande kardiolog under många år haft ett otal patienter där kombinationen tät aortastenos, hög ålder och svår samsjuklighet medfört svåra ställningstaganden.
Hjärtlungfonden, centrala ALF medel
Tove Fall, Uppsala
Agneta Siegbahn, Uppsala
”Mixen” i Umeå av stora befolkningsbaserade studier och sjukdomsregister ger stora möjligheter att skapa prospektiva nästade fall-kontroll studier, där stor biobank ökar värdet ytterligare. Vi har under flera års tid byggt upp en databas med validerade fall av klaff- och aortarotskirurgi där samtliga deltagit i de befolkningsbaserade studierna MONICA, VIP och Mammar innan kirurgi. Från dessa inhämtas data kring kardiovaskulära riskfaktorer och plasma och DNA finns sparat i norra Sveriges biobank. Någon liknande prospektiv studie med denna noggranna klassificering av fallen finns oss veterligen inte. Detta ger stora möjligheter att explorera riskmarkörer för klaffsjukdom. Och med nya omics teknologier kan multipla markörer representerande flertal mekanismer studeras.
Våra fynd visar tydligt att aortastenossjukdomen har ett flertal fenotyper och att riskprofilen skiljer mellan dem. Specifikt, vi ser skillnader mellan män och kvinnor, och mellan patienter med och utan samtidig kranskärlssjukdom. Vi hoppas att dessa och kommande fynd ska leda till ökad grundforskningsaktivitet där exakta mekanismer klarläggs, som i förlängningen kan ge nya farmakologiska principer som kan bromsa utvecklingen av aortastenos. Denna process är mycket lång och eventuella terapier ligger decennier bort. Om livsstilsfaktorer skulle falla ut signifikant kan detta leda till i tid snabbare åtgärder med fokus folkhälsa. Oavsett utfall är frågan mycket viktig eftersom vi inte känner till någon modifierbar faktor som kan påverka utvecklingen av aortastenossjukdomen.
Bakgrund: Förvärvat hjärtklaffel förekommer hos 1–2 % av befolkningen och drabbar framförallt vänstersidans klaffar. Vi har i tidigare studier påvisat associationer mellan ett flertal biokemiska markörer och framtida utveckling av aortastenos, men bara hos dem med samtidig kranskärlssjukdom, och det är oklart om kausalitet föreligger.
Målsättning: Vi vill med en s.k. nästad fall-kontroll design identifiera prospektiva riskfaktorer för utveckling av operationskrävande aortastenos. Vår hypotes är att de biokemiska markörer vi tidigare beskrivit associerade med framtida aortastenos är också kausalt relaterade. Detta vill vi styrka genom analys av plasmaprover tagna över lång tid samt genom analys av klaffvävnad. Vi vill också analysera genetiska markörer och relation till cirkulerande nivåer av utvalda markörer (Mendelian randomisering).
Arbetsplan: Under perioden 1988–2014 utfördes 6938 ingrepp på hjärtklaff och thorakala aorta i Umeå, och av dessa 6691 unika personer hade 1147 deltagit i någon av de tre stora befolkningsstudierna i Norr- och Västerbotten. Aortastenos var primärindikation hos 472. Fallen har klassificerats mot journal, och nyckeldata har registrerats. Matchade kontroller utan klaffsjukdom har identifierats. Sparade prover har analyserats (analyseras) med avseende på biokemiska och genetiska markörer. Genom att framgent kontinuerligt identifiera patienter med planerad aortastenoskirurgi och tidigare deltagande i befolkningsstudierna vill vi erbjuda dessa utvidgad provtagning preoperativt samt få tillåtelse att tillvarata klaffvävnad peroperativt. Genom analys av upprepade prover över lång tid samt analys av klaffvävnad vill vi styrka kausalitet. Vi vill också utföra Mendelian randomisering på befintliga data för analys av möjlig kausalitet. Genom att utvidga kohorten kan viktiga fenotyper av aortastenossjukdomen analyseras samt att tidigare fynd kan värderas in en replikationskohort. Projektet är godkänt av forskningsetisk kommitté.
Betydelse: Betydelsen biokemiska riskfaktorer för framtida utveckling av aortaklaffsjukdom över lång tid har inte studerats. Kirurgi med ersättande av hjärtklaff med protes är förknippad med morbiditet och ofta livslång behandling med antikoagulantia. Om vi identifierar riskfaktorer för aortastenos och belyser skillnader mellan aortastenos med eller utan åderförkalkning samt hittar faktorer som har betydelse för progresshastigheten, kan tiden till operation fördröjas och associerad skada reduceras.
