Fetthantering på molekylnivå

Projektbeskrivning

Fett transporteras av blodet i form av små fettdroppar överklädda med ett särskilda proteiner. Hela droppen kallas lipoprotein. Efter en måltid innehåller blodet lipoproteiner som bildas i tarmen av fettet i födan. Andra lipoproteiner bildas ständigt i levern oavsett om vi äter eller inte. Lipoproteinerna måste spjälkas av speciella enzymer (lipaser) för att fettet ska kunna tas upp i kroppens vävnader och nyttjas som energikälla för rörelser och andra viktiga processer eller lagras som reservnäring i fettvävnaden.

Vi studerar det enzym som spjälkar lipoproteiner och därför kallas lipoproteinlipas. Det finns på alla blodkärlsväggar, från de minsta kapillärerna till stora artärer. Enzymets funktion är att fånga in förbipasserande lipoproteiner för att spjälka en del av deras fetter. Enzymet kan även medverka till att lipoproteinet tas upp. Celler utan lipoproteinlipas kan inte ta upp nämnvärda mängder fett av den typ som finns i lipoproteiner. Personer som av ärftliga skäl saknar lipoproteinlipas måste hålla en diet med ett minimum av fett, annars stiger blodfettnivån till skyhöga värden. Denna typ av sjukdom är mycket ovanlig. Vanligare är små störningar i enzymets förmåga att arbeta. Det kan leda till rubbningar i blodfetternas nivå och profil. Sådana rubbningar ökar också risken för sjukdomar i hjärta och kärl.

Lipoproteinlipasets verkan kan normalt anpassas till kroppens behov av fett i olika vävnader; man säger ibland att det fungerar som en dörrvakt. Vi är intresserade av hur denna dörrvakt får sina order, varifrån styrningen kommer, hur dörrvakten anpassar sitt arbete och hur snabbt det kan ske. Vi har funnit att dörrvakten måste arbeta i par (dimerer), annars fungerar inte fettspjälkningen. Paret behöver dessutom se en speciell entrébiljett, ett aktivatorprotein (apolipoprotein CII), som finns på de lipoproteiners yta som ska hanteras av lipoproteinlipaset. Hur aktiveringen går till är ännu inte utrett. Lipoproteinlipaset regleras också av andra apolipopoproteiner som verkar som hämmare, t.ex. apolipoprotein CIII.

Kroppens huvudsakliga producenter av lipoproteinlipas är musklerna och fettvävnaden, men lipaset produceras också i speciella renhållningsceller i artärväggarna, s.k. makrofager. När de tvingas ta upp för mycket fett finns risk att de överlastas så hårt att de så småningom dör. Kärlväggen gör sitt bästa för att reparera skadan, men det uppstår ärr och sårbildningar som kallas ”åderförkalkning”, ateroskleros.

Vi är mycket intresserade av att förstå varför lipoproteinlipasmolekylen måste arbeta i par. Vi vill veta vilka fysiska kontakter som finns mellan de individella molekylerna i paret och vad som händer när de släpper varandra. Vi vill veta hur den ensamma, inaktiva lipasmolekylen ser ut och vad den kan ha för effekter på egen hand, t.ex. vad gäller upptaget av fett i makrofager. Vi vill veta vad som krävs för att inaktiva molekyler ska ändra sin struktur och bilda aktiva par. En konsekvens av att dimerer faller sönder är nämligen att lipaset inte längre kan sitta kvar på kärlväggen. Det spolas bort av blodet och fastnar senare i levern. På så sätt kan en vävnad som inte längre har behov av fett stänga sitt upptag. Vi utforskar vidare hur de inaktiva lipasmolekylerna tas upp från blodet och om de då tar med sig lipoproteiner in i levercellerna. En annan del av vår forskning är detaljerade molekylära studier av aktivatorproteinet och aktiveringsmekanismen samt motsvarande studier på hämmande apolipoproteiner, i första hand apolipoprotein CIII.

Ordergivningen till lipoproteinlipas och dess förmåga att lyda fungerar tyvärr inte alltid som man skulle önska. När vi blir äldre och lite överviktiga rubbas den fina anpassningsförmågan och ger bekymmer med höga blodfetter och följdsjukdomar. Vi är särskilt intresserade av den skadliga roll som lipaset kan få om blodet innehåller för mycket fett och om kärlväggarna blir lite sköra så att lipoproteiner lätt kan komma in i kärlväggen. Lipasets förmåga att klistra fast lipoproteinerna så att de blir kvar i kärlväggen kan då bidra till åderfökalkningsprocessen. Genom våra studier av lipoproteinlipas hoppas vi få fram goda argument för att påverka enzymet i positiv riktning t.ex. genom att röra sig mera. Kanske kan vi också hitta läkemedel.