Forskningsprojekt finansierat av Vetenskapsrådet.
Vi undersöker mekanismerna hos två proteingrupper som kontrollerar genernas uttryck: Polycomb och Trithorax. Om vi kan förstå och kontrollera detta epigenetiska regleringssystem, som finns i alla flercelliga organismer, kan vi främja utvecklingen av individualiserad medicin och stamcellsterapier.
Att vårt DNA bestämmer vilka vi är har varit en sanning under en lång tid. Men trots att alla våra celler innehåller samma information—samma genom—har de olika funktioner. Cellernas skillnad ligger inte i den genetiska informationen i sig utan hur den används, vilket styrs av cellens epigenom. Att celler kan ha olika epigenom är en förutsättning för alla multicellulära organismer. Cell känner vilken del av arvsmassan—vilka gener—som ska användas, och den informationen förs vidare när cellen delar sig, så att cellen ”kommer ihåg” vilken vävnad de tillhör. Detta kallas epigenetiskt minne, eftersom det ärvs oberoende av DNA-sekvensen.
Vårt projekt fokuserar på det viktigaste epigenetiska regleringssystem som finns i alla flercelliga organismer: Polycomb- och Trithoraxmedierad genreglering. Polycomb ansvarar för att hundratals viktiga utvecklingsgener hålls avstängda och kontrollerar därför celldifferentiering och vävnads-homeostas. Trithoraxsystemet begränsar Polycombsystemet och försäkrar att det inte av misstag blockerar gener i celler där de måste användas.
När Polycombproteiner stänger av gener metylerar de histoner, de proteiner som DNA är lindade runt. Den kovalenta modifieringen tjänar som ett molekylärt märke som försäkrar att båda kopiorna av en gen fortsätter att undertryckas efter DNA-replikation. Trithoraxproteiner metylerar också histoner, men denna metylering krävs inte för att stoppa Polycombsystemet, vilket antyder andra, oupptäckta substrat.
Hur underlättar histonmetylering Polycombrepression? Vilka substrat metylerar Trithoraxproteiner för att motverka det? För att besvara dessa frågor kommer vi att utföra experiment i bananflugor (Drosophila melanogaster) och odlade mänskliga celler. Vi använder en kombination av genetiska och biokemiska tekniker och avancerad numerisk modellering.
En fortsatt framgångsrik utveckling av terapier som t.ex. individualiserad medicin och stamcellsterapier beror på vår förståelse av genexpressions-program och vår förmåga att modifiera dessa program på ett sätt som är stabilt under flera cellgenerationer. Vårt mål är att främja utvecklingen av dessa terapier genom att kartlägga de grundläggande mekanismerna i det epigenetiska minnet.
