Bild: Mostphotos, Dmitry Berkut, Dmitry Berkut / www.dimaberkut.com
Bild: Mostphotos, Dmitry Berkut, Dmitry Berkut / www.dimaberkut.com
Forskningsprojekt finansierat av Vetenskapsrådet.
Till skillnad från kronologisk ålder så ändras ständigt takten i vår biologiska ålder. Den mest lovande biomarkören för biologisk ålder är den epigenetiska klockan som mäter förändringar i DNA-metyleringsnivåer. Men eftersom som vi saknar grundläggande förståelse för metyleringsmekanismerna har klockan i dag ett begränsat användningsområde. Vi vill utveckla en matematisk modell för att öka denna förståelse och göra klockan till en framåtblickande åldersindikator.
Det pågår ett paradigmskifte inom livslängdsforskningen. När celler åldras genomgår de förändringar som gör att de inte fungerar normalt. I flera år har forskare försökt att hitta orsakerna till dessa förändringar och enats om nio oberoende kännetecken på åldrande såsom en störd cellcykel, ökad andel DNA-mutationer samt korta telomerer. Men en studie kastade nyligen nytt ljus över dessa åldringskännetecken. En grupp forskare lyckades återställa synen hos gamla möss med så kallad epigenetisk programmering. Detta genombrott pekar på epigenetiska förändringar som de underliggande drivkrafterna bakom åldrande.
Dey här projektet handlar om att ta fram metoder för att öka förståelsen av mekanismerna bakom epigenetiska klockor och möjliggöra förutsägelser om biologiskt åldrande. Vi kommer att tillämpa vår kunskap inom datorberäkningar och matematisk modellering som vi utvecklat för andra epigenetiska system i bananfluga. För att göra våra modeller realistiska samt kalibrera modellens parametrar kommer vi att arbeta med experimentellt data som vi får tillgång till genom docent Sofie Degerman vid Umeå Universitet.
Datat beskriver metyleringsgraden hos mer än 800 miljoner positioner på DNA i flera olika celltyper och individer. Förutom metyleringsnivåer från normalt utvecklade individer, har vi genom Sofie Degerman tillgång till unikt data från ungdomar och vuxna med leukemi eller lymfom samt prover från ett 25-årigt longitudinellt projekt om åldrande och demens. Tillsammans har vi en infrastruktur där vi kan jämföra våra modeller med åldringsdata, göra förutsägelser, och, om det krävs, utföra nya experiment.
Projektet är uppbyggd kring tre delmål. I delmål 1 kommer vi att ta fram en teoretisk modell för DNA-metylering. I delmål 2 kommer vi att anpassa modellen till experimentella data med Bayesianska inferensmetoder. I delmål 3 använder vi simuleringar för att analysera data från patienter som visar accelererade ålderssymtom på grund av sjukdomar.
Ansökans nyskapande är att tillämpa simuleringsmetoder och matematisk modellering som utvecklats inom teoretisk fysik för att hitta viktiga orsakssamband för epigenetiska klockor och biologiskt åldrande. Kalibrerade på unikt data, kommer våra modeller hjälpa till att bestämma viktiga parametrar som är svåra att mäta med nuvarande experimentella metoder (exempelvis proteiners aktivitet). Med datorsimuleringar kommer vi också kunna studera hur klockan reagerar om viktiga mekanismer är i obalans samt förutse vilka DNA-regioner som förändras mest. Speciellt intressant är regioner med gener kopplade till cancer, demens, eller autoimmuna sjukdomar. Vi ser dessa mål som realistiska under bidragstiden. Men blickar vi framåt ser vi att orsaksmodeller kommer att spela en viktig roll för att utveckla epigenetiska behandlingar för att lindra sjukdomar och för att bromsa, stoppa eller tom vända ett accelererande åldrande.
