Yuri Schwartz lab

Yuri Schwartz forskargrupp.

ImageMattias Pettersson

Alla celler i kroppen har samma gener. Men i varje enskild celltyp är det bara vissa gener som används. Genom så kallade epigenetiska mekanismer förblir de gener som inte är bestämda till aktivitet vilande. Vi använder odlingsmodeller med Drosophila- och människoceller, genomik, genetik och numeriska simulationer för att nå en förståelse av molekylära mekanismer i den epigenetiska regleringen med polycomb- och trithoraxproteiner. Gruppens forskning har tre huvudsakliga inriktningar:

DNA-element som riktar polycombkomplex till mänskliga gener

Efter vår genombrottsstudie av ett DNA-element som riktar Polycomb Repressive Complex 1 (PRC1) till den mänskliga cyklin D2-onkogenen försöker vi nu hitta alla sådana element i det mänskliga genomet. För detta ändamål använder modeller med odlade mänskliga celler, genomik, lentiviral transgenes och CRISPR/Cas9-medierad precisionsredigering av genomet.

Mer än histonkodning: identifiering av icke-histonmål för metylaser i Trithorax-gruppen

Mutationer i gener som kodar för Trithorax (Trx) och Ash1 leder till överdriven polycombrepression och allvarliga abnormiteter i utvecklingen, och kan kopplas till ett flertal cancerformer hos däggdjur. In vitro är det möjligt för både Trx och Ash1 att metylera specifika lysiner i histon H3. Nya experiment med histonbyten tyder dock på att det inte är genom att metylera histon H3 som Ash1 eller Trx stoppar polycombrepressionen. För att förstå den verkliga mekanismen är det nödvändigt att hitta andra proteiner som metyleras av Ash1 och Trx. Vårt mål är att göra det genom att kombinera biokemiska metoder med den kraftfulla Drosophila-genetiken.

Prognosticera polycombkomplexens histonmetylering

Polycombkomplex metylerar histon H3 vid lysin 27 (H3K27) i hämmade gener, vilket är en central del av det epigenetiska minnet av polycombrepression. Vilka gener täcks av metylerad H3K27 hos en given celltyp? Hur påverkas H3K27-metyleringens dynamik för specifika gener av antalet, affiniteten och den relativa placeringen av de DNA-element som binder polycombkomplex till kromatin? Hur mycket förändras nivån av metylerad H3K27 vid utvecklingsgener (eller onkogener) när cellerna påskyndar eller saktar ner cellcykeln?

Svaren på dessa frågor är löftesrika för den kontrollerade styrningen av cellers öden. Med den nuvarande tekniken är det dock inte möjligt att studera dessa frågor experimentellt, särskilt inte i kliniska miljöer. För att överbrygga den klyftan utvecklar vi realistiska numeriska modeller med målet att, till att börja med, prognosticera H3K27-metylering med polycombkomplex hos Drosophila.

Urval av publikationer:

Dorafshan E, Kahn TG, Glotov A, Savitsky M, Walther M, Reuter G, Schwartz YB. 2019. Ash1 counteracts Polycomb repression independent of histone H3 Lysine 36 methylation. EMBO Rep 20: e46762.

Cameron SR, Nandi S, Kahn TG, Barrasa JI, Stenberg P, Schwartz YB. 2018. PTE, a novel module to target Polycomb Repressive Complex 1 to the human cyclin D2 (CCND2) oncogene. J Biol Chem. 293:14342-14358.

Kahn TG, Dorafshan E, Schultheis D, Zare A, Stenberg P, Reim I, Pirrotta V, Schwartz YB. 2016. Interdependence of PRC1 and PRC2 for recruitment to Polycomb Response Elements. Nucleic Acids Res. 44:10132-10149.

Lee HG, Kahn TG, Simcox A, Schwartz YB, Pirrotta V. 2015. Genome-wide activities of Polycomb complexes control pervasive transcription. Genome Res. 25:1170-1181.

Schwartz YB, Linder-Basso D, Kharchenko PV, et al. 2012. Nature and function of insulator protein binding sites in the Drosophila genome. Genome Res. 22:2188-2198.

Kharchenko PV, Alekseyenko AA, Schwartz YB, et al. 2011. Comprehensive analysis of the chromatin landscape in Drosophila melanogaster. Nature. 471:480-485.