Exosom-medierade immunosuppressiva mekanismer och deras roll vid graviditet och epitelial ovarialcancer

Trots att graviditet och cancer verkar vara olika tillstånd utan beröringspunkter, finns likheter i hur de förhåller sig till immunförsvaret. Graviditet och cancer delar samma mål – att utveckla hämmande mekanismer som gör immunsystemet tolerant och på så sätt säkra fostrets och/eller cancercellernas överlevnad, samt undvika att bli attackerade och utstötta av moderns/patientens attackceller, de så kallade NK och cytotoxiska T-celler.

Vi bedriver studier av dessa immunohämmande mekanismer hos människa ur flera aspekter, med fokus att utröna vilken roll spelar exosomer producerade av livmoderkakan vid normal graviditet och av tumörepitelcellerna vid äggstockscancer. Vidare har vi studerat hur immunsystemet fungerar vid två reproduktionsrelaterade sjukdomar – havandeskapsförgiftning och endometrios.

Exosomerna är ultrasmå bubblor/vesiklar som produceras av många olika celler och utsöndras i blodet och andra kroppsvätskor. Exosomerna bär på sin yta och inuti värdefull information och fungerar som kommunikationsmedel mellan celler och kroppsorgan. Vi har ställt frågorna: Hur förändras immunsystemet vid graviditet och cancer? Vilka mekanismer styr denna förändring? Hur är exosomerna involverade i denna process?

Hämmande mekanismer verkar tillsammans

Våra resultat visar att flera hämmande mekanismer verkar tillsammans för att åstadkomma immunotolerans vid graviditet och cancer. Våra analyser av cytokiner, en sorts signalsubstanser som styr immunsvaret, ger cytokinprofiler som hämmar och försvagar attackcellerna och deras avdödningsförmåga.

Samtidigt utvecklas regulatoriska T celler som dämpar generellt immunsystemet. Denna hämning är också uttalad vid sjukdomen endometrios. I kontrast, cytokinpåslaget vid havandeskapsförgiftning orsakar inflammation och stimulerar moderns immunsystem till attack vilket yttrar sig i spontana missfall och prematura födslar.

Exosomerna medverkar och finjusterar hämningsprocessen på molekylär nivå på flera sätt genom att:

1. nedreglera NK- och cytotoxiska T cellers dödsbringande receptorer,
2. öka avdödningen av farliga för fostret/cancern immunceller med en mekanism som kallas apoptos,
3. bära fram molekyler som utarmar aktiverade attackceller och ökar bildandet av immunohämmande regulatoriska T celler.

Våra studier har kartlagt och bestämt profiler av exosomproteiner, så kallade immunosuppressiva signaturer, som kan användas för diagnostik och utveckling av nya behandlingsstrategier vid reproduktion- och graviditetsrelaterade sjukdomar och cancer (Mincheva-Nilsson L, 2021, Front. Immunol. 12:717884).

Finansiering

VR, Cancerfonden, Cancerforskningsfonden i Norrland, ALF (Kvinnokliniken), Prefektens forskningsresurs (Kvinnokliniken).

Forskning på ett ögonblick