Funktionen av genen Lhx2 för regleringen av stamceller och bildningen av organ, implikationer för den re-generativa medicinen

För att kunna utveckla framgångsrika terapier inom detta område i framtiden är det (åtminstone) tre medicinska/biologiska områden som man måste förstå de grundläggande molekylära mekanismer för:

1. reglering av stamceller
2. regleringen av utvecklingen/organiseringen av vävnad/organ
3. de processer som styr sjukdomsutveckling.

Vi har tidigare visat att genen Lhx2 är inblandad i alla dessa processer. Aktivering av denna gen i det blodbildande systemet ledde till etablering av cellinjer som i princip representerar en outtömlig källa av blodstamcellsliknande celler, eftersom de delar många centrala egenskaper med normala blodstamceller inklusive att de går att använda för benmärgstransplantationer i möss. Vi har också definierat vilka signalvägar som krävs för att Lhx2 skall kunna expandera blodstamceller. Normala blodstamceller är svåra att studera eftersom de är oerhört få i blodbildande organ och inte går att odla i cellkultur med bibehållna stamcellsegenskaper, d.v.s. de går inte att transplantera. Dessa cellinjer är därför mycket viktiga redskap för att kunna studera blodstamceller på molekylär, cellulär och biokemisk nivå och för att förstå vilken roll Lhx2 spelar i regleringen av stamceller (Punkt 1)

Lhx2 - viktig på stamcellsnivå i bildning av luktneuroner

Det finns ett specialiserat epitel i näsan som kallas luktepitel och i detta epitel finns nervceller s.k. luktneuroner som förmedlar dofter från luften till våra hjärnor så att vi kan förnimma dofter. Vi har även visat att Lhx2 är viktig på stamcellsnivå i bildningen av luktneuroner i detta epitel. Luktepitelet är också liksom blodsystemet ett organsystem som kontinuerligt fylls på med nya celler från stamceller. D.v.s. i åtminstone två olika organsystem så reglerar Lhx2 stamcellsfunktion och därför skulle studier av Lhx2-genens funktion leda till en ökad generell förståelse av stamcellsfunktionen i olika organ (Punkt 1, 2).

Lhx2 - aktiv i en celltyp i levern kallad stellatceller

Vi har också visat att Lhx2 är aktiv i en celltyp i levern kallat stellatceller. Det är dessa celler som orsakar skrumplever (levercirros) efter kronisk leverskada oavsett vad som orsakat skadan (t. ex. alkoholmissbruk, hepatit, typ 2 diabetes/övervikt). Musfoster med denna gen inaktiverad utvecklar de flesta tecken på skrumplever som även patienter med denna sjukdom utvecklar. D.v.s. i frånvaro av en funktionell Lhx2-gen så startar spontant samma process som sker vid en kronisk leverskada, vilket skulle tyda på att en aktiv Lhx2-gen är viktig för att förhindra eller bromsa utvecklingen av skrumplever.

Stellatceller har också varit föreslagna att vara viktig i utvecklingen av levern och observationer från levrar i de Lhx2-muterade mössen stödjer denna teori eftersom alla cellulära komponenter i levern inklusive den blodbildande nichen i levern är så pass störd att dessa möss dör av blodbrist (anemi) under fosterutvecklingen (Punkt 2, 3).

Lhx2-genen - aktiv i bildning av hårfolliklar och i hårfollikelns tillväxtfas

Hår bildas i små miniorgan i huden som kallas hårfolliklar och alla hårfolliklar bildas under fosterutvecklingen. Efter fosterutvecklingen bildas nya hårstrån under hela livet genom att kontinuerlig genomgå en tillbakagång (katagen), vila (telogen) samt tillväxt (anagen). Tillväxtfasens längd avgör hårets längd, exempelvis kan tillväxtfasen för skalphåret fortgå i år emedan tillväxtfasen för ögonbryn fortgår några månader. När tillväxtfasen är klar och hårstrået har nått sin maximala längd stannar hårbildningen upp, hårfollikeln tillbakabildas och går in i en vilofas medan hårstrået fortfarande sitter kvar i hårfollikeln. Efter en tids vila börjar en ny tillväxtfas, ett nytt hårstrå bildas som ersätter det gamla hårstrået, vilket ofta puttas ut från hårfollikeln och lossnar från kroppen.

Vi har visat att Lhx2-genen är aktiv både i bildningen av hårfolliklar under fosterutvecklingen och i hårfollikelns tillväxtfas i vuxna individer, men genen stängs av under vilofasen. Lhx2 är främst aktiv i den del av hårfolliklar där stamceller förökar sig och bildar de olika delarna av hårfollikeln, dvs hårstrået och dess stödjelager. Detta tyder på att Lhx2 är inblandad i bildningen av hår. Vi kunde bekräfta detta antagande genom att visa att hårfolliklar där Lhx2-genen inaktiverats var mycket ineffektiva i att producera hår och om vi aktiverade Lhx2 i hårfolliklar som var i vilofas slogs tillväxtfasen och därmed hårbildningen på. Detta visar att Lhx2-genen är periodiskt aktiv i hårfollikeln och viktig för regleringen av hårtillväxten (Punkt 1, 2).

Hur Lhx2 fungerar på molekylär

För att ta reda på hur Lhx2 fungerar på molekylär nivå så har vi jämfört aktiviteten av 14 000 gener i blodstamcellslinjer när Lhx2-genen är aktiv mot när Lhx2-genen är inaktiv. Utifrån denna jämförelse har ett hundratal gener identifierats som kan vara kopplade till funktionen av Lhx2-genen i stamceller.

För att i detalj kunna studera funktionen av gener i progenitor/stamcellspopulationer i bildningen av olika organ har vi även utvecklat olika in vivo modeller för detta ändamål. I ett av dessa projekt har vi kunna definiera de första stamcellerna i framhjärnan som utvecklas till den neurala delen av ögat. Lhx2 är också viktig för bildningen av både ögat och framhjärnan och med hjälp av denna modell kan vi nu studera i detalj vilken roll som gener som är kopplade till Lhx2s funktion har i ögonutvecklingen. Vi kan dessutom skilja på Lhx2s funktion i framhjärnan från dess funktion i ögats utveckling med denna modell (Punkt 1, 2, 3)

Nuvarande forskning

All min nuvarande forskning går ut på att förstå vilken roll som Lhx2-genen spelar i reglering av olika stamceller, utveckling, organisering och återbildning av vävnad/organ samt koppling till olika sjukdomar.