Karina Persson Lab

Vi lever omringade av bakterier. De allra flesta lever i symbios med oss men det finns ett fåtal som utgör fara för vår hälsa, patogenerna. Det gäller både bakterier som kommer utifrån, till exempel via mat eller vatten och de som lever i tarmen, munnen eller på huden. Många bakterier har blivit alltmer resistenta mot antibiotika, och i vissa fall finns det inga kvarvarande alternativ för behandling. Det kan i framtiden betyda att enkla kirurgiska ingrepp inte längre kan utföras på grund av risk för bakterieinfektion. Mot denna bakgrund ar det tydligt att det omgående kommer att krävas ett helt nytt utbud av antibakteriella substanser. Därför är det viktigt att kartlägga bakteriella virulensfaktorer och molekylära reaktionsvägar som kan utgöra alternativa mål för utveckling av nya antibakteriella ämnen.

Bakterier är uppdelade i olika fyla. De som tillhör fylat proteobakterier är de mest studerade eftersom den vanligaste modellbakterien i labbet, Escherichia coli, kommer därifrån. Trots det finns det även hos proteobakterier reaktionsmekanismer som inte är helt kända. I våra tarmar har vi kilovis med bakterier och många av dessa representerar ett annat fylum, bacteroidetes. Eftersom bakterier av detta fylum historiskt sett varit svårare att odla i labbmiljö är det mycket som fortfarande inte är kartlagt - många av dess virulensfaktorer och biokemiska reaktionsvägar är okända.

E. coli och dess nära släktingar uttrycker proteinpolymerer, typ-I fimbrier, på sin yta. Dessa är välkaraktäriserade både strukturellt och funktionellt och är lovande mål för design av ny antibiotika. Bakterier från fylat bacteroidetes uttrycker istället typ-V fimbrier men trots att de är viktiga för bakteriens överlevnad och förmåga till infektion har förvånansvärt få studier gjorts på typ-V fimbrierna. Vi utför därför grundläggande struktur- och funktionsforskning på dessa ytproteiner. Typ-V fimbrier byggs upp av fem olika proteiner och vi har löst kristallstrukturerna av samtliga fem som bygger upp en av dessa fimbrier, Mfa-fimbrien från tandlossningsbakterien Porphyromonas gingivalis.

Nu vill vi fortsätta med att kartlägga dess polymeriseringsmekanism och strukturen av den slutliga fimbriepolymeren. Eftersom väldigt lite är känt om fimbrieproteinernas resa från syntesen i cytoplasman till färdig ytpolymer har vi valt att studera vad som händer i ett av de första stegen, när de transporteras från det inre membranet till det yttre. Fimbrieproteinerna märks med fettsyror som förankras i det inre membranet. Fettsyran och proteinet känns igen av ett transportsystem, Lol, som fraktar proteinet över periplasman till de yttre membranet. Transportsystemet, som även fraktar andra fettsyreinmärkta proteiner är livsnödvändigt för alla Gram-negativa bakterier. Lol-systemet fungerar redan som mål för utveckling nya antibakteriella läkemedel och vi vill därför bidra till att förstå de proteiner som ingår. Eftersom Lol-systemet inte är helt identiskt i proteobakterier och bacteroidetes använder vi både Vibrio cholerae och P. gingivalis som modellorganismer.

I ett annat projekt studerar vi en virulensfaktor från V. cholerae. Vi har, tillsammans med våra medarbetare, identifierat cytotoxinet MakA, som på egen hand kan döda både nematoder, zebrafisk och överraskande nog vissa cancerceller. Vi har sett att MakA kan bilda ett komplex med två andra proteiner, MakB och MakE, och får då hemolytisk funktion, det vill säga kan göra hål i vissa värdceller. Vi vill nu undersöka hur MakA/B/E bildar detta komplex och hur de selektivt penetrerar vissa membran. Vi utför alla våra studier med röntgenkristallografi och elektronmikroskopi, i kombination med genetisk och biofysikalisk karaktärisering. Det finns stora möjligheter att vår forskning på bakterier från olika fyla ger kunskap som kan appliceras även på andra patogener.

Fördjupning

Läs mer om vår forskning på webbplatsen för Integrerad Strukturbiologi