Elisabeth Sauer-Eriksson Lab

Mikrobiella infektioner är ett av världens mest akuta hot mot folkhälsan. I kampen mot infektionerna används antibiotika som länge ansetts vara ett mirakelläkemedel för behandling av just sådana infektioner. Utveckling av nya antibakteriella läkemedel har legat princip stilla under de senaste 50 åren. Under tiden har dock tillgänglig antibiotika tappat mark på grund av uppkomsten av resistenta superbakterier. Det betyder att en tidigare ofarlig infektion eller ett enkelt kirurgiskt ingrepp nu kan få dödlig utgång.

Den klassiska typen av antibiotika antingen blockerar tillväxten eller dödar bakterien. Även om det är effektivt är den största nackdelen med dessa typer av antibiotika att den generera ett stora selektivt tryck för att resistens ska uppstå, det vill säga att bakterier utvecklas som kan växa i närvaro av antibiotikan. En möjlighet att undvika sådan resistensutveckling är att utveckla läkemedel som kan avaktivera bakteriens virulensförmåga, det vill säga dess förmåga att infektera värdorganismen (djur eller människa). Tanken här är att om substanserna inte dödar bakterien så utövar de heller inte något starkt selektionstryck på bakterien att utveckla resistens. Ytterligare en fördel är att vår normala tarmflora inte påverkas av läkemedel riktade mot patogena bakteriers virulens.

Virulens beskriver i korthet en bakteries förmåga att framkalla sjukdom hos en värdcell. För att kunna göra detta har bakterier utvecklat system så att de kan hitta sina målceller och undgå värdorganismens försvarssystem. Genom dessa system kan bakterier känna av förändringar i sin miljö som talar om när det är rätt tidpunkt för infektion och tillväxt. Dessa förändringar kan till exempel vara skillnader i pH, temperatur, salthalt och koncentration av andra molekyler. Kan dessutom bakterien bilda egna toxin så förstärks virulensen ytterligare. 

Vi arbetar i ett team av flera forskargrupper verksamma vid Umeå universitet som tillsammans med nationella och internationella samarbetspartners har unik kompetens inom disciplinerna mikrobiologi, cell- och molekylärbiologi, kemi och strukturbiologi. Vårt mål är att designa och identifiera ämnen som kan hämma bakteriell virulens samt avveckla deras verkningsmekanism. Vår långsiktiga vision är att känna igen nya terapeutiska behandlingar av bakterieinfektioner genom att fokusera på hämning av bakteriell patogenes.

Som modellsystem använder vi oss av Listeria monocytogenes (Lm), en grampositiv bakterie som kan orsaka allvarlig sjukdom, främst hos personer med nedsatt immunförsvar, äldre personer och gravida. Vår forskning är fokuserad på en transkriptionsfaktor i Lm, kallad PrfA, som fungerar som huvudregulator för virulensgenuttryck och som spelar en central roll vid omvandlingen av Lm från en harmlös saprofyt till en human patogen bakterie. Vi har tidigare identifierat en specifik klass av molekyler, så kallade 2-pyridoner som består av två sammansatta ringsystem, som kan dämpa den sjukdomsframkallande förmågan hos Lm.

Syftet med vårt projekt är att utveckla dessa substanser vidare mot fungerande läkemedel. Med hjälp av röntgenkristallografi vill vi studera hur nya modifierade substansanaloger binder till PrfA vilket kommer att kunna möjliggöra för oss att utveckla och förbättra dessa ytterligare. Substansernas effekt på PrfA kommer också att utvärderas både in vitro och in vivo med etablerade biokemiska och biologiska analysmetoder.

Vår grupp är specialiserad på struktur- och funktionsstudier på hur PrfA aktiviteten regleras i sina olika miljöer – utanför och inne i värdcellen – kommer att bidra med värdefull kunskap för design av inhiberande molekyler. För att uppnå vårt mål är det viktigt att förstå den patogena mikroorganismens infektionsbiologi, liksom svaret från den infekterade värden. Genom att studera hur olika faktorer i cellmiljön, såsom pH, redox- och oxidativ stress, temperatur samt förekomsten av naturliga peptider, styr PrfA–regleringen, kommer vi även att generera ny förståelse för de molekylära mekanismer som ligger till grund för virulensaktiveringen i Lm.

PrfA tillhör en stor familj av transkriptionsfaktorer med namnet Crp–Fnr inom vilken många faktorer är involverade i virulens. Det finns därför stora möjligheter att vår forskning på hur aktiviteten hos PrfA regleras i Lm leder till kunskap som kan appliceras på andra patogener.