Aftab Nadeem Lab

Alla levande celler är beroende av funktionella biologiska membran för sin överlevnad. Cellmembranet separerar den extracellulära miljön från det intracellulära utrymmet, där viktiga biokemiska processer sker. Det eukaryota cellmembranet är en mycket dynamisk barriär ansvarig för en mängd olika biologiska funktioner, såsom molekylär transport och aktivering av intracellulära signalkaskader som är viktiga för celldelning.

Lipider i cellmembranet är av särskild betydelse eftersom de har en avgörande roll i membranets mikrodomänarkitektur och membrantransport. Dessa egenskaper gör lipider till ett tilltalande mål för bakteriella patogener som försöker modulera värdcellens aktiviteter för att överleva och frodas. Flera bevis tyder på att lipider har en avgörande roll i olika faser av interaktioner mellan värd och patogen. Mikrobiella proteiner, inklusive bakteriella toxiner och virala komponenter som SARS-CoV-2 spikproteinet, binder till värdcellmembranet och sätter igång lipidmembranstörningar som bidrar till att infektionen fortsätter.

Porbildande proteintoxiner (PFT) som utsöndras av ett brett spektrum av bakteriella patogener representerar en speciell klass av membranskadande proteiner. De angriper genom att slå "hål" i målcellsmembranet och på så sätt förstöra cellmembranet. Denna process gör att målcellen dör. PFT syntetiseras huvudsakligen som vattenlösliga monomera molekyler, och i kontakt med målcellsmembran genomgår de konformationsförändringar och bildar membraninförda oligomera porer. Intressant nog upptäckte vår grupp nyligen ett tidigare okänt fenomen av cellmembrantubulering av en α-PFT MakA (motilitetsassocierad dödande faktor A), utsöndrad av kolerabakterien Vibrio cholerae.

I mitt labb arbetar vi för att förstå de molekylära mekanismer genom vilka mikrobiella proteiner påverkar lipidmembran.

Specifika mål:

1) Att undersöka de mekanismer som är involverade i tubulering av lipidmembran av α-PFT.

2) Mekanism(er) associerade med de cellulära svaren utlösta av α-PFT.

3) Att förstå rollen av mikrobiella protein-lipid-interaktioner i värdcellens patogenes.

4) Bioteknologiska tillämpningar av bakteriella α-PFT.

Vetenskapliga publikationer och patent

Peer-reviewed artiklar

1.    Nadeem A*, Berg A, Pace H, Alam A, Toh E, Åden J, Zlatkov N, Myint SL, Persson K, Gröbner G, Sjöstedt A, Bally M, Barandun J, Uhlin BE*, Wai SN* (2022). Protein-lipid interaction at low pH induces oligomerisation of the MakA cytotoxin from Vibrio cholerae. Elife, 11:e73439. doi: 10.7554/eLife.73439. *co-corresponding author

2.    Toh E, Baryalai P, Nadeem A, Aung KM, Chen S, Persson K, Persson JL, Uhlin BE, Wai SN. Bacterial protein MakA causes suppression of tumor cell proliferation via inhibition of PIP5K1α/Akt signalling. Cell Death and Dis, 13:1024 ; doi.org/10.1038/s41419-022-05480-7

3.    Liu Y, Nadeem A, Sebastian S, Olsson M, Styring E， Isaksson H, Tägil M, Lidgren L, Raina DB. Bone mineral: A trojan horse for bone cancers. Efficient mitochondria targeted delivery and tumor eradication with nano hydroxyapatite containing doxorubicin. Mater Today Bio, doi: 10.1016/j.mtbio.2022.100227.

4. Hansen CF, Nadeem A, Schmidtchen A, van der Plas MJA (2022). Differential internalization of thrombin-derived host defense into monocytes and macrophages. J Innate Immun, 14(5):418-432.

5. Nadeem A*, Nagampalli R*, Eric T, Alam A, Myint SL, Heidler T, Dongre M, Zlatkov N, Pace H, Bano D, Sjöstedt A, Bally M, Uhlin BE, Wai SN and Persson K (2021). A tripartite cytolytic toxin formed by Vibrio cholerae proteins with flagellum-facilitated secretion. Proc Natl Acad Sci U S A,  118(47):e2111418118. *Equal contribution

6. Nadeem A*, Alam T, Eric T, Myint SL, ur Rehman Z, Liu T, Bally M, Arnqvist A, Sjöstdt A, Wang H, Zhu J, Persson K, Uhlin BE, Wai SN* (2021). Phosphatidic acid-mediated binding and internalization of the V. cholerae cytotoxin MakA into host cells. PLoS Pathog, 17(3):e1009414. *co-corresponding author

7. Nadeem A*, Aung KM*, Ray T, Persson K, Pal A, Uhlin BE and Wai SN (2021). Suppression of β-catenin signaling in colon carcinoma cells by a bacterial protein. Int J Cancer, 149(2):442-459. *Equal contribution

8. Brisuda A, Ho JCS, Kandiyal PS, Ng JTY, Ambite I, Butler DSC, Hacek J, Wan MLY, Tran TH, Nadeem A, Tran TH, Hastings A, Storm P, Fortunati DL, Esmaeili P, Novotna H, Hornak J, Mu YG, Mok KH, Babjuk M and Svanborg C. (2021). Bladder cancer therapy using a conformationally fluid tumoricidal peptide complex. Nat Commun, 12(1):3427.

9. Myint SL, Zlatkov N, Aung KM, Toh E, Sjöström A, Nadeem A, Duperthuy M, Uhlin BE, Wai SN. Ecotin and LamB in Escherichia coli influence the susceptibility to Type VI secretion-mediated interbacterial competition and killing by Vibrio cholerae (2021). Biochim Biophys Acta Gen Subj. 1865(7):129912.

10. Corkery DP*, Nadeem A*, Aung KM, Hassan A, Liu T, Cervantes R, Lystad AH, Wang H, Persson K, Puhar P, Simonsen A, Uhlin BE, Wai SN and Wu YW. (2020). The Vibrio cholerae cytotoxin MakA induces noncanonical autophagy resulting in the spatial inhibition of canonical autophagy. J Cell Sci, 134(5):jcs252015 *Equal contribution

11. Joshi B, Singh B, Nadeem A, Askarian F, Wai SN, Johannessen M and Hegstad K. (2020). Transcriptome profiling of Staphylococcus aureus associated membrane-derived vesicles reveals presence of small RNA-cargo. Front Mol Biosci, 7:566207.

12. Ahmad I, Karah N, Nadeem A, Wai SN, Uhlin BE (2019). Analysis of colony phase variation switch in Acinetobacter baumannii clinical isolates. PLoS One. 4;14(1):e0210082. doi: 10.1371/journal.pone.0210082.

13. Nadeem A, Ho JCS, Tran TH, Paul S, Granqvist V, Despretz N and Svanborg C. (2019). Beta-sheet-specific interactions with heat shock proteins define a mechanism of delayed tumor cell death in response to HAMLET. J Mol Biol, 431, 2612–2627.

14. Butler DSC, Ambite I, Nagy K, Cafaro C, Ahmed A, Nadeem A, Filenko N, Tran TH, Andersson KE, Wullt B, Puthia M, Svanborg C (2018). Neuroepithelial control of mucosal inflammation in acute cystitis. Sci Rep, 2018 Jul 20;8(1):11015.

15. Ambite I, Puthia M, Nagy K, Cafaro C, Nadeem A, Rydström G, Zheng Y, Filenko N, Morin P, Butler D, Wullt B, Miethke T, Svanborg C. (2016). Molecular basis of acute cystitis reveals susceptibility genes and immunotherapeutic targets. PloS Pathog. 12(10):e1005848.

16. Puthia M, Ambite I, Cafaro C, Butler D, Huang Y, Lutay N, Rydström G, Gullstrand B, Swaminathan B, Nadeem A, Nilsson B, Svanborg C. (2016). IRF7 inhibition prevents destructive innate immunity - a target for non-antibiotic therapy of bacterial infections. Sci Transl Med, 8(336):336ra59.

17. Nadeem A, Sanborn J, Gettel DL, Ho JCS, Rydström A, Ngassam VN, Klausen TK, Pedersen SF, Lam M, Parikh AN and Svanborg C (2015). Protein receptor-independent plasma membrane remodeling by HAMLET; a tumoricidal protein-lipid complex. Sci Rep, 5:16432.

18. Ho JCS*, Nadeem A*, Rydström A, Puthia M and Svanborg C (2015). Targeting of nucleotide-binding proteins by HAMLET - a conserved tumor cell death mechanism. Oncogene, 35(7):897-907. *Equal contribution

19. Ho JCS, Sielaff H, Nadeem A, Svanborg C and Gruber G. The molecular motor F-ATP synthase is targeted by the tumoricidal protein HAMLET (2015). J Mol Biol, 427(10):1866-74.

20. Puthia M, Storm P, Nadeem A, Hsiung S, Svanborg C. Prevention and treatment of colon cancer by peroral administration of HAMLET (human α-lactalbumin made lethal to tumour cells) (2013). Gut, 63(1): 131-142.

21. Lutay N, Ambite I, Grönberg-Hernandez J, Rydström G, Ragnarsdottir B, Puthia M, Nadeem A, Zhang, J, Storm, P, Dobrindt U, Wullt, B and Svanborg C (2013). Bacterial control of host gene expression through RNA polymerase II. J Clin Invest, 123(6):2366-79.

22. Nadeem A, Syed Q, Baig S, Irfan M and Nadeem M (2010). Enhanced Production of Citric Acid by Aspergillus niger M-101 using Lower Alcohols. Turk J Biochem. 35 (1): 7-13.

Översiktsartiklar, redaktionell text & bokkapitel

1. Schmidtchen A, Mirza H, van der Plas MJA, Nadeem A, Puthia M, (2022). Editorial: Methods and applications in inflammation pharmacology.
Front Pharmacol, doi.org/10.3389/fphar.2022.1108263.

2. Zlatkov N, Nadeem A, Uhlin BE, Wai SN. Eco-Evolutionary Feedbacks Mediated by Bacterial Membrane Vesicles (2020).
FEMS Microbiol Rev, 45(2):fuaa047.

3. Nadeem A, Oscarsson J, Wai SN. Delivery of virulence factors by bacterial membrane vesicles to mammalian host cells (2020).  p 131-158. ISBN: 978-3-030-36330-7.

4. Ho JCS*, Nadeem A*, Svanborg C. HAMLET – A protein-lipid complex with broad tumoricidal activity (2017). Biochem Biophys Res Commun. 482(3):454-458. *Equal contribution

5. Ho JCS, Rydström A, Trulsson M, Bålfors J, Storm P, Puthia M, Nadeem A, Svanborg C. HAMLET: functional properties and therapeutic potential. (2012). Future Oncol, 8(10):1301-13.

6. Godaly G, Ambite I, Puthia M, Nadeem A, Ho J, Nagy K, Huang Y, Rydström G, Svanborg C (2016). Urinary Tract Infection Molecular Mechanisms and Clinical Translation. Pathogens, 24;5(1):24.

Patent

1. Nadeem A, Svanborg C and Ho JCS (2020). US Patent App. 16/612,272

2. Svanborg C, Nadeem A, Mok KH and Ho JCS (2018). Therapeutically active complexes. International Publication Number: WO2018/116165 A3.

3. Wai SN, Uhlin BE, Nadeem A, Persson K (2019). Vibrio cholerae protein for use against cancer. PCT/SE2020/050968

Läs mer på min forskargrupps webbplats (på engelska): https://sites.google.com/view/nadeemlab/home